[轉(zhuǎn)帖]動(dòng)物疫苗現(xiàn)狀和研究展望

yuancaifei73 · 發(fā)表于 2006-9-1 17:49:22

動(dòng)物疫苗現(xiàn)狀和研究展望

動(dòng)物疫苗現(xiàn)狀和研究展望
浙江農(nóng)業(yè)科技網(wǎng)　2006年03月13日 03:01:14　已閱讀：42次

　　畜禽傳染病的控制和消滅對(duì)保證養(yǎng)殖業(yè)的健康發(fā)展至關(guān)重要。傳染病控制的原理是針對(duì)引起流行的三個(gè)環(huán)節(jié)，即消滅傳染源、切斷傳播途徑和保護(hù)易感群體。本文的主題是講疫苗。疫苗免疫的作用主要是保護(hù)易感群體。顯然，要有效控制乃至消滅傳染病，單靠疫苗是不夠的，因?yàn)闆](méi)有解決傳染源和傳播途徑的問(wèn)題。我國(guó)在應(yīng)用疫苗控制畜禽疫病中存在認(rèn)識(shí)誤區(qū)，即過(guò)分地依賴(lài)疫苗，這種思想存在于相當(dāng)一部分決策的領(lǐng)導(dǎo)人中，也存在于一些經(jīng)營(yíng)者和技術(shù)人員中。我們只有正確認(rèn)識(shí)疫苗在控制乃至消滅畜禽傳染病中的作用，才能把握疫苗研究的方向，才能正確使用疫苗。

疫苗根據(jù)其是否含活的病原體可分為活疫苗和滅活疫苗兩大類(lèi);根據(jù)其研制方法和生產(chǎn)技術(shù)又可分為常規(guī)疫苗和新型疫苗。所謂“新型疫苗”是指上世紀(jì)70年代以后建立在重組DNA技術(shù)和分子生物學(xué)基礎(chǔ)上研發(fā)的疫苗，又稱(chēng)重組疫苗或遺傳工程疫苗。無(wú)論是何種疫苗，必須考慮3個(gè)要素：安全性、免疫效力和價(jià)格可接受性。此外，疫苗使用的方便程度也是要考慮的一個(gè)因素。上述3要素中價(jià)格的可接受性對(duì)動(dòng)物疫苗尤其重要，這是與人用疫苗很不同的地方。如禽流感疫苗僅幾分錢(qián)一羽份，而人流感疫苗則需60-70元一人份。
　　就畜禽用疫苗而言，現(xiàn)在全世界仍以常規(guī)疫苗為主，我國(guó)也是如此。在今后相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)常規(guī)疫苗仍然會(huì)在市場(chǎng)上占主導(dǎo)地位。這是因?yàn)椋孩龠z傳工程疫苗研制的周期長(zhǎng)，安全性評(píng)價(jià)要求更嚴(yán)；②免疫效力達(dá)到乃至超過(guò)常規(guī)疫苗的還不多，目前僅有偽狂犬病、沙門(mén)氏菌等基因缺失疫苗和仔豬下痢大腸桿菌疫苗少數(shù)幾種；③有不少研制中的基因工程疫苗，其生產(chǎn)成本高，價(jià)格的可接受性是個(gè)大問(wèn)題?；谝陨锨闆r，我國(guó)畜禽疫苗的研究應(yīng)有兩手：一是常規(guī)疫苗研究，用新的常規(guī)疫苗補(bǔ)充或替代現(xiàn)有的常規(guī)疫苗；二是加大新型疫苗研究開(kāi)發(fā)的力度，研制出能用于畜禽傳染病控制和消滅計(jì)劃的高效疫苗。下面將討論畜禽疫苗研制的3個(gè)方面：①常規(guī)疫苗的主要缺陷和研究改進(jìn)的空間；②新型疫苗的需求和已經(jīng)使用及正在研究中的新型疫苗；③新型疫苗未來(lái)發(fā)展的方向。
一常規(guī)疫苗的主要缺陷和研究改進(jìn)的空間
1、主要缺陷

常規(guī)活疫苗最大的問(wèn)題是安全性問(wèn)題。原始的活疫苗實(shí)際上是野毒，如我國(guó)唐代用天花患者的膿汁入工接種以預(yù)防天花的嚴(yán)重爆發(fā)，有些國(guó)家和地區(qū)近代還用雞傳染性喉氣管炎（ILT）野毒制活疫苗的例子，現(xiàn)在已很少見(jiàn)，因?yàn)榘踩蕴睢，F(xiàn)在使用的常規(guī)活疫苗，其毒種大多數(shù)是經(jīng)不同方式人工致弱而成。因?yàn)檫@種致弱過(guò)程很難控制，而且疫苗病毒仍需在動(dòng)物體內(nèi)增殖以誘發(fā)堅(jiān)強(qiáng)的免疫力，所以一般的活疫苗均有一定的殘余毒力或致病性。疫苗的殘余毒力和引起的免疫應(yīng)答往往是一對(duì)矛盾。從安全性考慮疫苗的殘余毒力越小越好，最好是完全無(wú)毒，但這樣的活疫苗往往產(chǎn)生的免疫力不堅(jiān)強(qiáng)。這在雞傳染性法式囊?。↖BD）活疫苗表現(xiàn)特別明顯，完全致弱的IBD活疫苗在有母源抗體存在的條件下不能誘發(fā)保護(hù)作用。另一方面，如果殘余毒力到一定程度，雖然能產(chǎn)生堅(jiān)強(qiáng)免疫，但本身可產(chǎn)生臨床或亞臨床疾病，在IBD疫苗的情況下還產(chǎn)生對(duì)其他病得免疫抑制。疫苗殘余毒力是免疫副反應(yīng)的主要原因，如雞群中使用IB和ND活疫苗引起呼吸道病副反應(yīng)，豬群使用繁殖和呼吸綜合癥（PRSR）活疫苗也產(chǎn)生副反應(yīng)，這些都常見(jiàn)。除殘余毒力外，弱毒活疫苗存在一個(gè)更大的問(wèn)題是疫苗毒株和野毒株之間發(fā)生重組，導(dǎo)致新毒株的出現(xiàn)。這在IB活疫苗尤其突出，疫苗病毒和野毒同時(shí)在雞體內(nèi)持續(xù)存在，就可能出現(xiàn)新的重組病毒，特別是S1基因重組，有時(shí)出現(xiàn)疫苗病毒逆轉(zhuǎn)而使致病性增強(qiáng)，如雞群A亞群白血病病毒（ALV）的末端重復(fù)序列可被MDV血清2型疫苗激活，而增強(qiáng)ALV的復(fù)制和腫瘤發(fā)生。常規(guī)活疫苗雖然存在這些安全性問(wèn)題，但其成本低廉，一般產(chǎn)生的免疫力堅(jiān)強(qiáng)，能同時(shí)誘發(fā)體液免疫、細(xì)胞免疫和局部粘膜免疫以及非特異免疫應(yīng)答，因此目前仍是動(dòng)物疫苗的主角。

除活疫苗外，畜禽還是使用滅活疫苗，其優(yōu)點(diǎn)是安全性好，只在少數(shù)情況下因滅活不完全才發(fā)生事故。但滅活疫苗的費(fèi)用比活疫苗貴，需要用佐劑提高免疫應(yīng)答，往往需每只注射；另一重要缺點(diǎn)是僅能誘發(fā)體液免疫應(yīng)答，因此雖有高水平抗體，卻不能阻止侵入的強(qiáng)毒在腸道或呼吸道復(fù)制排出。而由滅活苗產(chǎn)生的高水平體液免疫的種畜禽，對(duì)后代主動(dòng)免疫會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重干擾。有些滅活疫苗，特別是大腸桿菌等全軍滅活疫苗還能引起嚴(yán)重的副反應(yīng)。

2 研究改進(jìn)的空間

前面提到常規(guī)疫苗存在的主要缺陷，但它們目前仍是畜禽疫苗的主導(dǎo)產(chǎn)品，因此我們?cè)谘芯啃滦鸵呙绲耐瑫r(shí)，不應(yīng)放棄研究新的常規(guī)疫苗。應(yīng)用常規(guī)的方法仍可以研究出安全性和/或免疫效力比現(xiàn)有疫苗好的活疫苗。
例如在IBD活疫苗方面，現(xiàn)有的有些疫苗在有母源抗體的情況下不能產(chǎn)生堅(jiān)強(qiáng)的免疫力，不能抵抗超強(qiáng)毒的攻擊，而另一些疫苗能在母源抗體存在的情況下產(chǎn)生堅(jiān)強(qiáng)免疫，并能抵抗超強(qiáng)毒攻擊，但是殘余毒力太強(qiáng)，在有些情況下能使雞群產(chǎn)生較強(qiáng)的免疫抑制。用常規(guī)的方法研究出能在有一定母源抗體條件下產(chǎn)生堅(jiān)強(qiáng)的免疫并抵抗超強(qiáng)毒攻擊，同時(shí)又不引起雞群發(fā)生明顯的免疫抑制的新疫苗，就成為我們工作的切入點(diǎn)。筆者的實(shí)驗(yàn)室與中牧集團(tuán)南京藥械廠(chǎng)聯(lián)合研制的IBD中等活力疫苗（NF8株）就具有上述特點(diǎn)，現(xiàn)已生產(chǎn)推廣近80億羽，得到用戶(hù)普遍好評(píng)。又如ND活疫苗也有用常規(guī)方法研究改進(jìn)的空間。我國(guó)對(duì)ND的控制，目前或今后相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)將主要依賴(lài)使用疫苗，關(guān)鍵的問(wèn)題是免疫雞群有強(qiáng)毒存在或進(jìn)入是仍能引起感染并在呼吸道或消化道粘膜復(fù)制并排出，在群內(nèi)維持傳播。因此研究新的新城疫活疫苗，除了要求毒力低（ICPI≤0.4）不產(chǎn)生明顯的呼吸道副反應(yīng)外，還要求能刺激產(chǎn)生堅(jiān)強(qiáng)的免疫力，特別是產(chǎn)生高水平的呼吸道和消化道粘膜免疫。這種疫苗將大大降低免疫雞群ND強(qiáng)毒感染和在呼吸道和腸道復(fù)制的水平，有利于ND的控制。Witter最近在討論雞馬立克氏?。∕D）時(shí)指出，雖然用經(jīng)典病毒學(xué)方法研制新疫苗目前不受青睞，但卻可能提供一些有希望的制品。他在細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)RMI株，是MDV
JM株中整合了網(wǎng)狀內(nèi)皮增生癥LTR序列的致弱病毒，能在所有品系雞提供對(duì)超超強(qiáng)毒的攻毒保護(hù)，實(shí)質(zhì)上比CVI988疫苗更有效。
在常規(guī)滅火苗方面也有不少研究改進(jìn)的空間，如高效免疫佐劑、增強(qiáng)劑，工藝改進(jìn)研制高效聯(lián)苗等，這里救不展開(kāi)討論。
二、新型疫苗的需求和已經(jīng)使用及正在研究中的新型疫苗
1、新型疫苗的需求

前面提到用常規(guī)方法研究新的畜禽疫苗仍有一定的空間，但從總體上說(shuō)用傳統(tǒng)的經(jīng)典方法研制出安全性和免疫效力都比現(xiàn)有疫苗號(hào)的活疫苗，這一過(guò)程是不能控制的，往往是隨機(jī)的和碰運(yùn)氣的，新疫苗的研制遠(yuǎn)沒(méi)有畜禽群體中疫苗變化來(lái)得快、如IB新的致病型和血清不斷出現(xiàn)，IBD超強(qiáng)毒的普遍存在和MD病毒的毒力越來(lái)越強(qiáng)，均需要研究過(guò)程能夠控制的、定向的新型疫苗。從一些傳染病控制和消滅規(guī)劃實(shí)施和免疫監(jiān)測(cè)要求來(lái)看，很需要將自然感染和接種疫苗所產(chǎn)生的免疫應(yīng)答區(qū)分開(kāi)。一般來(lái)說(shuō)，常規(guī)疫苗很難做到這一點(diǎn)，但以DNA重組技術(shù)和分子生物學(xué)喂基礎(chǔ)的新型疫苗卻很容易做到這以點(diǎn)，偽狂犬病基因缺失疫苗救所一個(gè)很好的例子。

對(duì)大多數(shù)細(xì)菌性疾病來(lái)說(shuō)，都無(wú)用常規(guī)方法研究出來(lái)的活疫苗，而大多數(shù)的滅活疫苗效果均不理想。我國(guó)對(duì)細(xì)菌性疾病的控制主要靠維生素，因抗生藥越來(lái)越嚴(yán)重，不僅使成本增高，而且對(duì)食品安全構(gòu)成重要威脅。因此用新的方法研究重要細(xì)菌病的疫苗已經(jīng)很為迫切。對(duì)基于DNA重組技術(shù)和分子生物學(xué)的新型疫苗，有幾點(diǎn)共同的要求：（1）安全性應(yīng)高于現(xiàn)有的常規(guī)疫苗；（2）免疫效力如不能顯著高于查過(guò)規(guī)疫苗，至少應(yīng)于常規(guī)疫苗相當(dāng)；（3）價(jià)格大致于常規(guī)疫苗相等；（4）解決一些常規(guī)疫苗無(wú)法解決分問(wèn)題，如區(qū)分自然感染和疫苗應(yīng)答等。
2、已經(jīng)使用和正在研究中的新型疫苗

世界上已經(jīng)獲得許可正在使用和正在研究的新型疫苗有4類(lèi)：1類(lèi)是滅活產(chǎn)品，如重組蛋白疫苗；2類(lèi)產(chǎn)品為基因缺失的病原體制成的基因缺失疫苗；3類(lèi)是表達(dá)插入基因的載體基因；4類(lèi)是基因疫苗活DNA疫苗。1類(lèi)產(chǎn)品有重組α和γ干擾素，和其他細(xì)胞因子。α干擾素對(duì)有些病毒感染有明顯抑制作用，而γ干擾素則有增強(qiáng)MHCП
類(lèi)分子表達(dá)，提高增重等作用。用真核或原核表達(dá)的重組蛋白制成的亞單位疫苗，也屬于這一類(lèi)，但在動(dòng)物疫苗領(lǐng)域已批準(zhǔn)使用的還不多。2類(lèi)產(chǎn)品是基因缺失疫苗或標(biāo)記疫苗，將毒力相關(guān)和抗體產(chǎn)生相關(guān)的特定基因刪除或改變，血清學(xué)檢測(cè)時(shí)能區(qū)分野毒感染和疫苗應(yīng)答。畜禽用基因缺失疫苗最成功的例子是豬偽狂犬病和腸炎沙門(mén)氏菌（SE）疫苗及鼠傷寒沙門(mén)氏菌疫苗，因?yàn)橐呙缰昃鶆h除了致病基因，使用很安全。3類(lèi)產(chǎn)品中用作載體的有雞痘病毒、雞馬立克氏病毒（HVT和MDVⅠ型）、腺病毒等，和沙門(mén)氏菌等細(xì)菌。載體疫苗的研究已有近20年的歷史，涉及的動(dòng)物疫苗有很多種，全世界已被批準(zhǔn)的有雞痘病毒為載體的MD疫苗、ND疫苗等，但到目前為止獲得大規(guī)模推廣應(yīng)用還不多。究其原因，是對(duì)載體的母源抗體或先前的免疫對(duì)重組疫苗的免疫效力產(chǎn)生干擾，有些重組病毒經(jīng)在細(xì)胞上多次培養(yǎng)而導(dǎo)致在動(dòng)物體內(nèi)復(fù)制不佳，這兩方面都使重組疫苗有待完善。作者的實(shí)驗(yàn)室通過(guò)近10年的不懈努力，解決了母源抗體對(duì)重組雞痘病毒疫苗免疫效力嚴(yán)重干擾的問(wèn)題，克服了該載體疫苗產(chǎn)業(yè)化的障礙。4類(lèi)為DNA疫苗，其優(yōu)點(diǎn)是能同時(shí)誘發(fā)細(xì)胞免疫和體液免疫，但其DNA釋放進(jìn)入APC的效力有待提高，要能在安全性、免疫效力和價(jià)格幾方面都能被接受在畜禽中使用，有很長(zhǎng)的路要走。最近美國(guó)FDA批準(zhǔn)兩種DNA疫苗，一種用于魚(yú)，另一種用于人。
三、新型疫苗未來(lái)發(fā)展方向

上文已經(jīng)提到使用疫苗的目的是為了控制乃至消滅重要的傳染病。根據(jù)我國(guó)畜禽疫病發(fā)生流行和控制的情況，新型疫苗研究的重點(diǎn)應(yīng)放在以下幾類(lèi)疾病。一是國(guó)家需要區(qū)域性消滅和全國(guó)性消滅規(guī)劃一類(lèi)疾病。根據(jù)世界各國(guó)實(shí)施這種規(guī)劃并成功消滅一些傳染病的經(jīng)驗(yàn)，在這一過(guò)程中都有停止使用一切常規(guī)活疫苗（可以使用滅活疫苗）到停止使用一切疫苗的階段，在中國(guó)這一階段可能會(huì)比較長(zhǎng)，這時(shí)需要有能替代現(xiàn)有常規(guī)活疫苗和滅活疫苗的新型疫苗。這些疫苗的應(yīng)答能與野毒感染的應(yīng)答區(qū)分開(kāi)；應(yīng)能補(bǔ)充常規(guī)滅活疫苗不產(chǎn)生細(xì)胞免疫和有效局部免疫的不足。二是現(xiàn)有常規(guī)疫苗存在較大缺陷，用常規(guī)方法改進(jìn)短期難以克服的一類(lèi)疾病，如PRRS等。三是傳統(tǒng)上依賴(lài)抗生素控制的重要細(xì)菌性疾病，這類(lèi)疫苗的使用可大大減少畜禽抗生素的用量。四是一些目前有較好常規(guī)疫苗的重要傳染病，研制的新型疫苗應(yīng)有1－2個(gè)重要特性大大優(yōu)于常規(guī)疫苗，因此可作為常規(guī)疫苗的補(bǔ)充。
在未來(lái)新型動(dòng)物疫苗的研究中應(yīng)特別注意下列幾個(gè)問(wèn)題：
1、將一個(gè)病新疫苗的研制與一個(gè)國(guó)家和地區(qū)該病原體的分子流行病學(xué)研究相結(jié)合；
2、對(duì)于一些發(fā)病的免疫機(jī)理尚不很明確的疾病，如豬的PRRS和PVC-2感染，雞的傳染病貧血和REV感染等，疫苗的研制必須建立在發(fā)病和免疫機(jī)理研究大基礎(chǔ)上；i~Zk
3與病原體基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究相結(jié)合。

進(jìn)入21世紀(jì)人類(lèi)已步入后基因組時(shí)代，測(cè)定出大多數(shù)重要傳染性病原體的全基因序列已為期不遠(yuǎn)，目前大多數(shù)病毒病原體都有全基因序列，近幾年來(lái)每年完成的病原細(xì)菌的全基組序列均在20種以上。以病原體全基因組序列為基礎(chǔ)的一些新的技術(shù)平臺(tái)如RNA病毒的反向遺傳技術(shù)，DNA病毒亞基因組粘粒片段產(chǎn)生傳染性病毒技術(shù)，為新一代病毒疫苗研制提供了更廣闊的空間。以細(xì)菌基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)展起來(lái)的反向疫苗學(xué)（Reverse
vaccinology）,采用大規(guī)模、高通量、自動(dòng)化和計(jì)算機(jī)分析的研究方法，短期內(nèi)從細(xì)菌全基因組水平來(lái)篩選出大量具有保護(hù)性免疫反應(yīng)的候選抗原，并完成克隆表達(dá)和提純，無(wú)疑將為一些復(fù)雜病原體特別是細(xì)菌病原體新疫苗的研制開(kāi)辟新途徑，對(duì)B亞群腦膜炎奈瑟氏球菌疫苗的研制就是一個(gè)成功的例子。但不論是何種新型疫苗，除了安全性以外，提高在商業(yè)畜禽群體種的免疫效力，仍是需要努力克服的難點(diǎn)。

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