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ryming · 發(fā)表于 2006-6-4 15:34:16

飼用抗生素的促生長作用機制及其替代技術(shù)研究

摘要飼用抗生素是一種畜禽促生長劑，在畜牧生產(chǎn)上的應(yīng)用已有50多年的歷史。改革開放以來，我國一直重視飼用抗生素的研究，特別是近十年來，在國家“八五”和“九五”科技攻關(guān)項目支持下，我國在對飼用抗生素基礎(chǔ)研究和產(chǎn)品生產(chǎn)方面都取得了顯著成績。在產(chǎn)品上，從原來全部依賴進口轉(zhuǎn)變?yōu)榻裉斓?00%自主研制和生產(chǎn)，并有批量出口。在促生長機制等基礎(chǔ)研究方面，研究提出了飼用抗生素的免疫屏障促生長作用機制，建立了飼用抗生素、免疫系統(tǒng)和腸道微生物三元平衡關(guān)系；揭示了飼用抗生素與免疫增強劑在促生長效果上的辯證關(guān)系，初步建立了多靶點篩選研究模型，為今后研究新的畜禽促生長劑以及飼用抗生素替代技術(shù)奠定了基礎(chǔ)。飼用抗生素是一種藥，目前關(guān)于對其合理使用和替代技術(shù)研究已引起科學(xué)界的廣泛關(guān)注。另外，由于其關(guān)系到食品安全和人體健康，因此，飼用抗生素問題也已成為社會廣泛關(guān)注的熱點。歐盟已首先公布了禁止飼用抗生素的法令，世界其它國家政府也在研究對策。植物提取物和有益微生物是研究替代飼用抗生素的重要途徑，目前在實驗室內(nèi)已獲得成功。今后應(yīng)加強對飼用抗生素安全性方面的研究，從系統(tǒng)科學(xué)出發(fā)，以提高畜產(chǎn)品質(zhì)量為目的，研究開發(fā)行之有效的飼用抗生素的安全技術(shù)和替代技術(shù)，興利除弊，促進畜牧經(jīng)濟發(fā)展。
關(guān)鍵詞飼用抗生素；促生長機制；替代技術(shù)
中圖分類號 S859.79+6
近年來由于飼料安全問題引發(fā)的食品安全問題屢屢發(fā)生，使眾多消費者在購買畜產(chǎn)品時總是心有余悸。造成飼料不安全的因素很多，其中飼用抗生素是目前眾所關(guān)注的重要因素之一。目前在飼料中廣泛使用的抗生素產(chǎn)品主要來源于人醫(yī)淘汰品種，或與人醫(yī)抗生素具有交叉抗藥性的產(chǎn)品。這些抗生素在飼料中的大量使用會造成藥物殘留和抗藥性，進而對人類傳染病的醫(yī)治和微生態(tài)環(huán)境構(gòu)成潛在威脅。近年來，世界各國紛紛采取多種形式解決飼用抗生素問題，然而，總體來講收效不大。作者分析其主要原因在于兩個方面：①缺乏對飼用抗生素促生長作用機制的科學(xué)解釋；②沒有成熟的替代技術(shù)。下面就國內(nèi)外對飼用抗生素的促生長作用機制的研究結(jié)果進行綜述，并簡要介紹一下我們在替代技術(shù)方面所做的一些階段性研究工作，供大家參考。
1 飼用抗生素促生長機制研究
1.1 飼用抗生素對腸道微生物的影響
長期以來，人們一直認為飼用抗生素的促生長作用是源于其對腸道微生物的抑制作用。然而，通過對大量的研究結(jié)果進行分析，結(jié)論并非如此。分析結(jié)果表明，飼用抗生素使大腸桿菌上升78%，下降和無效的分別為17%和5%；乳酸桿菌上升29%，下降和無效的分別為53%和18%；需氧菌總數(shù)上升45%，下降和無效分別為45%和10%；厭氧菌總數(shù)上升百分比為18%，下降和無效分別為73%和9%（佟建明 1999 ）。Lev等（1959）分別用產(chǎn)氣莢膜桿菌、大腸桿菌、乳酸菌、葡萄球菌進行無菌雞單獨感染，發(fā)現(xiàn)只有產(chǎn)氣莢膜桿菌具有降低雞的生長速度的作用，而且通過在飼料中添加青霉素可以消除該菌對生長的抑制作用，建議以此菌作為檢測飼用抗生素是否具有促生長作用的標準菌。Stutz（1983、1984）研究了產(chǎn)氣莢膜桿菌對幾種抗生素的敏感性和該菌與肉仔雞生長之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)該菌在腸道中的數(shù)量變化與肉仔雞的生長存在負相關(guān)，具有促生長作用的抗生素對該菌都有抑制作用。Dafwang（1985）又對自然環(huán)境中和腸道內(nèi)的產(chǎn)氣莢膜桿菌數(shù)量、毒素的產(chǎn)生和與肉仔雞生長之間的關(guān)系進行了系統(tǒng)研究，他發(fā)現(xiàn)腸道中的細菌和單純培養(yǎng)出來的細菌，在形態(tài)學(xué)上存在相當大的差異，并認為僅以某一種菌為標準可能會得出錯誤的結(jié)論。由于飼用抗生素對腸道微生物影響的研究結(jié)果很不一致，至今尚不能從抗生素的抑菌作用方面明確解釋其促生長機制。
大量的有關(guān)飼用抗生素影響腸道微生物的研究報告中，在取樣方法上一般只在實驗期間取一次樣，而且大多數(shù)在實驗的后期,普遍存在取樣次數(shù)偏少的現(xiàn)象。作者認為這種現(xiàn)象的出現(xiàn)是由于人們?nèi)狈︼曈每股嘏c醫(yī)用抗生素之間差別的認識，從而在研究手段上缺乏針對性?？赡苷沁@個原因，導(dǎo)致以前對飼用抗生素影響腸道微生物的研究結(jié)果的差異，以至于至今對此沒有明確的結(jié)論。針對這個問題，佟建明等（1998）采用多次屠宰連續(xù)采樣的方法，對金霉素影響腸道微生物的結(jié)果以及在動物不同生長階段時的變化情況進行了研究。研究結(jié)果表明，金霉素對大腸桿菌、乳酸菌和雙歧桿菌可以產(chǎn)生明顯的抑制作用，但是,抑制作用并不是永久性的。另外，金霉素對不同細菌的抑制作用效果不同，對雙歧桿菌和乳酸菌的抑制作用較弱，持續(xù)時間較短；對大腸桿菌的抑制作用較強，持續(xù)時間也較長。通過分析腸道中大腸桿菌的變化規(guī)律與肉仔雞生長的關(guān)系，我們發(fā)現(xiàn)腸道中大腸桿菌數(shù)量的高低變化與金霉素促生長作用的變化呈高度負相關(guān)。當金霉素對腸道中的大腸桿菌產(chǎn)生明顯抑制時，肉雞的生長速度明顯增加；當金霉素對大腸桿菌的抑制作用消失后，肉仔雞的生長速度也恢復(fù)正常水平。由此說明，金霉素對肉仔雞生長前期的促生長作用比后期明顯的原因與其抑制腸道中大腸桿菌有關(guān)。但是金霉素只對肉仔雞0～4周腸道中大腸桿菌產(chǎn)生明顯抑制的原因還不清楚，有待進一步研究。姚浪群（2000）在研究安普霉素持續(xù)喂豬效果時，發(fā)現(xiàn)安普霉素對仔豬具有促生長作用，同時發(fā)現(xiàn)對腸道中大腸桿菌具有抑制作用，但對乳酸菌和雙歧桿菌沒有顯著抑制作用。說明安普霉素的促生長作用與其抑制大腸桿菌有關(guān)。
1.2 飼用抗生素的免疫調(diào)節(jié)作用
20世紀90年代以前，關(guān)于飼用抗生素對畜禽免疫機能的影響效果與其促生長作用的關(guān)系研究較少，結(jié)果也很不一致。Glick(1968)研究認為，抗生素可以降低切除法氏囊雞的死亡率。Dafwang(1985)研究發(fā)現(xiàn)，抗生素可以促進法氏囊的發(fā)育。Naqi(1984)的研究認為，抗生素的促生長結(jié)果與免疫系統(tǒng)無關(guān)。Roura（1992）等在用青霉素、鏈霉素和土霉素研究抗生素對肉仔雞的促生長機制的試驗中發(fā)現(xiàn)，青霉素和鏈霉素可以明顯降低血漿中白細胞介素-1的水平，并同時觀測到肉仔雞的體增重和飼料轉(zhuǎn)化率明顯提高，結(jié)果表明抗生素對肉仔雞的促生長效果與血漿中白細胞介素的水平呈負相關(guān)關(guān)系。另外，當給肉仔雞注射沙門氏桿菌脂多糖后，肉仔雞生長明顯受到抑制；相應(yīng)地，肝臟、脾臟和小腸指數(shù)（相對體重的重量）明顯增加。當飼料中含有100mg/kg土霉素時，上述癥狀得到明顯改善。Roura首次提出了抗生素的促生長作用可能與其抑制免疫反應(yīng)有關(guān)。
Roura（1992）等的研究工作使抗生素影響免疫機能的研究取得了突破性進展。Abd等（1996）用阿伏霉素和維吉尼亞霉素作為促生長劑，研究了抗生素的促生長作用與免疫系統(tǒng)的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種抗生素可以明顯提高肉仔雞的生長速度，同時還觀測到處理組雞的法氏囊重量顯著降低，另外，血清中羊紅細胞（SRBC）特異性抗體，γ-球蛋白濃度、皮試驗反應(yīng)、嗜異性和嗜伊紅性粒細胞計數(shù)都顯著降低，再次說明飼用抗生素的促生長作用與其抑制免疫反應(yīng)有關(guān)。McCutcheon（1989）、Heugten（1996）等研究者認為，抗生素的促生長作用的機制可能是抗生素改善了飼料的適口性或?qū)游餀C體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響，從而對機體的整體代謝產(chǎn)生促進作用。佟建明（2001）研究發(fā)現(xiàn)，金霉素對肉仔雞的體液免疫和細胞免疫都產(chǎn)生明顯的抑制作用，同時還發(fā)現(xiàn)隨肉仔雞免疫水平的降低，其血氨濃度、血液尿酸濃度相應(yīng)降低，日采食量和生長速度顯著增加。因此，金霉素的促生長作用與其降低免疫反應(yīng)水平有關(guān)。潘淑媛（1999）研究發(fā)現(xiàn)，安普霉素對肉仔雞的免疫機能有一定抑制作用，同時具有促生長作用。張日俊等（2000）研究發(fā)現(xiàn)，卑霉素和那西肽等對肉仔雞的免疫系統(tǒng)發(fā)育都有不同程度的抑制作用，但同時也發(fā)現(xiàn)它們的促生長作用。
1.3 飼用抗生素與動物免疫系統(tǒng)和腸道微生物的三元平衡關(guān)系及其作用
研究表明，飼用抗生素以小劑量、長時間添加于飼料中，與大劑量治療用抗生素有很大差別，對微生物的數(shù)量可能只起調(diào)節(jié)作用。另外，Porter（1989）研究發(fā)現(xiàn)，無菌條件下，5周齡的豬腸壁組織中幾乎沒有淋巴組織發(fā)現(xiàn)；當單獨用大腸桿菌進行攻毒，10d內(nèi)腸壁組織結(jié)構(gòu)就與常規(guī)豬的相同。由此說明，動物腸道中的微生物與宿主之間有相互適應(yīng)的過程。自然條件下，動物可以依靠免疫系統(tǒng)的保護，使自身不受微生物的侵害。因此，微生物與宿主的適應(yīng)過程實際上是與宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生平衡的過程。佟建明等（1995）研究發(fā)現(xiàn)，相同劑量的抗生素在不同飼養(yǎng)環(huán)境中，促生長作用效果不同，這說明動物機體內(nèi)部環(huán)境可能因外界條件的差異而發(fā)生變化，從而抗生素的促生長效果隨之發(fā)生改變。
分析國內(nèi)外過去及最新的研究結(jié)果，我們認為飼用抗生素、免疫系統(tǒng)和微生物（以及其它抗原物質(zhì)）通過一定時間的相互影響會逐漸建立一個三元平衡，而且這個三元平衡影響著抗生素是否具有促生長作用。三者之間建立平衡的過程可以分為兩個時期：一是反應(yīng)期。在這個時期，新生的畜禽受環(huán)境中微生物以及飼料中抗原物質(zhì)的刺激，機體的免疫系統(tǒng)開始產(chǎn)生免疫反應(yīng)，飼用抗生素對微生物產(chǎn)生一定的抑制作用，同時有的抗生素還可以對免疫系統(tǒng)起直接的抑制作用，兩種作用之合形成免疫屏障作用，對動物機體的免疫反應(yīng)產(chǎn)生減緩和降低的作用效果。飼用抗生素在此期間以此對動物產(chǎn)生相對明顯的促生長作用。二是平衡期。這個時期，腸道微生物的數(shù)量增加到正常情況下的最高水平，抗生素與免疫系統(tǒng)聯(lián)合作用使微生物的數(shù)量和免疫反應(yīng)水平不再增加，三者的正反作用在此時形成相對平衡，飼用抗生素對動物不產(chǎn)生相對明顯的促生長作用。三元平衡的存在和維持有利于畜禽保持最佳生長狀態(tài)，而且對畜禽后期生長具有重要意義。飼用抗生素與醫(yī)用抗生素的最大區(qū)別在于前者的低劑量和持續(xù)使用，在這種情況下，二者是否具有相同的作用特點，目前尚缺乏定論。
2 飼用抗生素替代技術(shù)研究
2.1 天然植物抗菌活性成分研究現(xiàn)狀
天然藥物添加劑是我國飼料添加劑研究中的一個薄弱環(huán)節(jié)，20世紀80年代以來雖然做了大量的工作，但多限于對以往中獸藥單方及復(fù)方的臨床總結(jié)驗證，很少有突破。應(yīng)用上多數(shù)是將藥材直接粉碎后添加進飼料中，從原料藥到制成產(chǎn)品均缺少嚴格的質(zhì)量標準。1990年版獸藥典收載的81種復(fù)方制劑中，97.5%為散劑，均無含量測定項。由于嚴重缺乏在植物化學(xué)、藥理及藥代動力學(xué)方面的研究，目前中藥有效成分還很難確定，對其質(zhì)量無法進行科學(xué)控制或精確控制，實際應(yīng)用中，明顯存在添加量大、吸收差、藥效不穩(wěn)定的問題，因此，目前中藥容易被非專業(yè)人員誤認為“玄醫(yī)”和“江湖醫(yī)術(shù)”。在社會上，更有一些不法分子利用中藥的這一弱點，借機制造假冒偽劣產(chǎn)品，坑害用戶，不僅給用戶造成直接經(jīng)濟損失，而且嚴重損害了我國中藥的形象。要改變中藥現(xiàn)狀，努力實現(xiàn)其標準化是關(guān)鍵技術(shù)之一。另外，中醫(yī)“癥”的概念與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病的概念差異甚大，如果完全按照中醫(yī)傳統(tǒng)理論進行中藥研究，必須首先建立符合有關(guān)“癥”的動物模型，目前醫(yī)藥研究領(lǐng)域已建立許多疾病的動物模型，然而尚沒有建立“癥”的動物模型，中醫(yī)研究任重道遠。
“九五”期間，我們參加了“植物提取添加劑研究與開發(fā)”和“植物來源免疫增強劑研究與開發(fā)”國家科技攻關(guān)專題。我們根據(jù)前期研究結(jié)果和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論，首先通過研究明確某些細菌、病毒和免疫技能與動物生長之間的關(guān)系，確立作用靶位，并以此為基礎(chǔ)建立篩選模型，對有效成分、提取工藝和實用產(chǎn)品進行了系統(tǒng)研究。篩選出具有抗菌、抗病毒活性成分11種，具有免疫活性成分4種，提取工藝2套。為今后植物藥研究和產(chǎn)業(yè)化奠定了基礎(chǔ)。
2.2 微生物飼料添加劑現(xiàn)狀
飼用微生物添加劑的應(yīng)用在我國具有悠久的歷史，近年來又得到了多方面開發(fā)和廣泛應(yīng)用。我國最新公布允許在飼料中作為添加劑使用的微生物有15種，這標志著我國對微生物飼料添加劑產(chǎn)品開始了規(guī)范化管理。目前我國微生物飼料添加劑的主要產(chǎn)品形式包括活菌液和干活菌，所用微生物種類主要有乳酸桿菌、芽孢桿菌、復(fù)合菌等。據(jù)不完全統(tǒng)計，生產(chǎn)廠家已有100多個，產(chǎn)量逐年增加，生產(chǎn)規(guī)模已初步形成。然而，由于多方面的原因，在實際生產(chǎn)和應(yīng)用中存在著許多突出問題，例如生產(chǎn)技術(shù)不規(guī)范、產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊、效果不確切等，這些問題嚴重制約著微生物飼料添加劑的發(fā)展。另外，由于沒有明確的評定規(guī)程、產(chǎn)品標準和規(guī)范的檢測技術(shù)，對微生物飼料添加劑產(chǎn)品缺乏必要的監(jiān)督制約，致使一些質(zhì)量低劣的產(chǎn)品流入市場，盲目濫用，甚至有害病原菌也攙雜其中。這不僅危害牲畜健康，而且造成環(huán)境污染，以至于威脅人類健康。
目前，我國的微生物飼料添加劑生產(chǎn)和應(yīng)用在管理、質(zhì)量監(jiān)督、標準、檢測技術(shù)等方面都還不完善，國外的一些微生物飼料添加劑產(chǎn)品有許多未經(jīng)批準就在國內(nèi)生產(chǎn)推廣銷售。有些產(chǎn)品自稱包含幾十種微生物，有的還宣傳具有多種神奇功能，等等。由于目前國內(nèi)相應(yīng)的產(chǎn)品標準和檢測手段尚不完善，因此，對進口產(chǎn)品的管理及監(jiān)督都缺乏有效的科學(xué)手段，從而造成極大的安全隱患。
2.3 飼用抗生素及其替代技術(shù)的發(fā)展趨勢
我國是一個畜牧生產(chǎn)大國，隨著人民生活水平的不斷提高，畜產(chǎn)品質(zhì)量已成為消費者購買時的關(guān)鍵性指標。隨著市場經(jīng)濟的發(fā)展，今后畜牧生產(chǎn)也將主要取決于消費者的消費需求。近幾年來，抗藥菌株的比率不斷增加，人類醫(yī)治細菌傳染性疾病的難度越來越大，人們對飼用抗生素的反對意識日趨強烈，因此，飼用抗生素在我國的應(yīng)用將受到限制。另外，改革開放以來，我國一直重視對飼用抗生素的研究，特別是通過“八五”和“九五”國家科技攻關(guān)，使我國飼用抗生素的研究與生產(chǎn)發(fā)生了翻天覆地的變化，由原來百分之百依賴進口，發(fā)展成為完全自行研制生產(chǎn)，并有批量出口。今后，應(yīng)加強對飼用抗生素安全方面的研究，特別是對那些對動物和人體毒副作用尚不明顯的抗生素更應(yīng)從環(huán)境生態(tài)毒性、分子生態(tài)毒性加強安全性研究，以興利除弊。
目前，國內(nèi)外正在研究開發(fā)飼用抗生素的替代技術(shù)。我們應(yīng)充分認識到，飼用抗生素對動物、環(huán)境、食品等多方面的不良作用是客觀存在的，我們除了盡快研究開發(fā)替代技術(shù)和產(chǎn)品的同時，應(yīng)該樹立健康養(yǎng)殖的概念，自覺克服對飼用抗生素的依賴性。
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（編輯：高雁，snowyan78@tom.com）佟建明，中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院畜牧研究所，研究員，博士生導(dǎo)師，動物營養(yǎng)與飼料研究室副主任，全國飼料評審委員會委員，全國飼料標準化委員會委員，中國畜牧獸醫(yī)學(xué)會動物營養(yǎng)學(xué)分會副秘書長，中國動物營養(yǎng)科學(xué)發(fā)展基金會秘書長。曾榮獲中央國家機關(guān)首屆青年實用成果“十佳”成果獎1項，中國農(nóng)科院科技進步一等獎成果1項，國家重點科技攻關(guān)計劃優(yōu)秀科技成果獎1項，國家“八五”科技攻關(guān)先進個人。
主要從事營養(yǎng)免疫學(xué)基礎(chǔ)研究，針對飼料安全問題，研究開發(fā)了實用的飼料生物技術(shù)。曾主持完成國家“八五”和“九五”重點科技攻關(guān)專題 3項；參加完成國家“九五”重點科技攻關(guān)專題 3項；正在主持國家“十五”重大科技攻關(guān)課題1項，國家“863”子課題1項，國家基礎(chǔ)性研究課題2項。累計發(fā)表論文30余篇。其中，在國內(nèi)外核心刊物上發(fā)表論文19篇。主編著作有《飼用抗生素研究與應(yīng)用》、《飼料檢測手冊》、《飼料配方手冊》、《飼料添加劑手冊》、《蛋雞無公害綜合飼養(yǎng)技術(shù)》等；副主編著作有《飼料安全工作手冊》、《飼料添加劑使用規(guī)范》等。