常見病原菌耐藥機制的分類

jinnyjinny

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<TD id=content9 vAlign=center><STRONG style="FONT-SIZE: 14px">常見病原菌耐藥機制的分類</STRONG></TD></TR>
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<DIV align=right><SPAN class=textbox-label>[ 2008-8-7 1:37:00 | By: <SPAN class=style3>趙海</SPAN> ]</SPAN></DIV></TD></TR></TBODY></TABLE>
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<TD height=3>&nbsp;</TD></TR></TBODY></TABLE>
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<TD><SPAN class=oblog_text>常見病原菌耐藥性的傳播，使許多常規(guī)抗生素在治療相關(guān)性疾病時失效，常引發(fā)人們過量用藥的錯誤治療行為，加重了病原菌耐藥性的傳播，對人們的健康構(gòu)成了嚴重的威脅，為了提高對常見病原菌耐藥機制的了解，本文將常見病原菌耐藥機制分類，為臨床上更好地發(fā)揮抗 <BR><BR>生素的療效提供依據(jù)。? <BR><BR><BR>1&nbsp;病原菌的外輸泵與耐藥性的產(chǎn)生 <BR><BR>根據(jù)細菌泵出機制，主動外排系統(tǒng)包括主要易化族、耐藥結(jié)節(jié)細胞分化族、小多重耐藥蛋白族、ATP結(jié)合盒族和多藥與毒性化合物外排體系。肺炎鏈球菌的mefＥ基因介導的耐藥是通過外排泵的外排作用對某些大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥；淋球菌mtrR基因突變,外排泵活性加強，表現(xiàn)出對青霉素、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類等藥物的耐藥；大腸埃希氏菌最重要的多重外排系統(tǒng)是marRAB/AcrAB?Tolc系統(tǒng)，marA表達增加,可以通過3種途徑導致耐藥:(1)激活AcrAB主動外排系統(tǒng)藥物外排量增加。(2)膜孔蛋白表達降低。(3)細胞內(nèi)保護性酶減少。變形菌的pqrA、陰溝腸桿菌的類rob、肺炎克雷伯氏菌的ramA，與大腸埃希氏菌的marA的行為相似；嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌中存在由semABC或smeDEF座子編碼的外排系統(tǒng),可排出氟喹諾酮類、氨基糖苷類和多種其他抗生素；真菌能通過主動耗能的方式將氟康唑排出細胞外,白色念珠菌藥物外排泵的功能增強，源于編碼膜轉(zhuǎn)運蛋白的基因表達增加；恥垢分枝桿菌的LfrA蛋白,枯草芽孢桿菌的Blt和Bmr蛋白,肺炎鏈球菌的PmrA蛋白都能介導喹諾酮類藥物的主動外排；巴氏桿菌質(zhì)粒中發(fā)現(xiàn)耐氟苯尼考的基因pp?flo，試驗顯示floR基因同時有助于對氯霉素和氟苯尼考的耐藥性。 <BR><BR>?2&nbsp;病原菌膜通透性的變化與耐藥性的產(chǎn)生在抗生素選擇壓力作用下,細菌改變外膜蛋白尤其是膜上微孔蛋白的組成和數(shù)量,使菌體外膜 <BR><BR>通透性降低,阻礙抗生素進入菌體內(nèi)而產(chǎn)生耐藥性。大腸埃希氏菌通透喹諾酮類藥物的孔蛋白主要為OmpF與OmpC,在喹諾酮藥物作用下,發(fā)生變異而缺失OmpF的菌株,藥物不能進入細胞內(nèi)而產(chǎn)生耐藥性；&nbsp;銅綠假單胞菌較低的外膜通透性表明其對喹諾酮類等抗生素的固有耐藥性 <BR><BR>也與有效通透屏障通透性降低有關(guān)；不動桿菌膜通透性降低是對β內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的原因之一；鮑曼不動桿菌對IPM的耐藥與外膜蛋白有明顯的29&nbsp;kD蛋白的缺乏有關(guān)；淋球菌細胞膜上的主要蛋白是孔蛋白,由penB基因編碼。penB基因的突變引起膜通透性降低引起耐藥， <BR><BR>編碼外膜蛋白的基因還有porIB,其突變引起porIB蛋白120與121位氨基酸的改變,導致對青霉素及四環(huán)素的耐藥；傷寒沙門氏菌個別株存在非酶性耐藥,可能與外膜蛋白的減少或缺失有關(guān)；肺炎克雷伯氏菌株對環(huán)丙沙星耐藥、非致病性遲緩愛德華菌株對氯霉素、慶大霉素、四環(huán)素耐藥以及奇異變形桿菌的多重耐藥菌株，均發(fā)現(xiàn)有外膜蛋白的減少或缺失導致膜通透性下降的現(xiàn)象。 <BR><BR><BR>3&nbsp;產(chǎn)生水解酶或鈍化酶的常見病原菌&nbsp; <BR><BR><BR>細菌通過產(chǎn)生一種或多種滅活酶包括水解酶或鈍化酶，來水解或修飾進入細菌胞內(nèi)的抗生素,使之失去抗菌活性。銅綠假單胞菌產(chǎn)氨基糖苷類鈍化酶是對氨基糖苷類抗生素耐藥的機制之一，氨基糖苷類鈍化酶包括氨基糖苷磷酸轉(zhuǎn)移酶(APH)、氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶(AAC)、氨基糖苷核苷轉(zhuǎn)移酶(ANT)等,它們對抗生素分子中某些保護抗菌活性所必須的基團進行修飾,使其與作用靶位核糖體的親和力大大下降,產(chǎn)生耐藥性；大腸桿菌中發(fā)現(xiàn)了滅活氯霉素的轉(zhuǎn)移因子，目前普遍認為在大多數(shù)臨床分離株中,對氯霉素的耐藥性是由質(zhì)粒介導,并由于氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶(CAT)的出現(xiàn)而產(chǎn)生。CAT基因在革蘭氏陰性菌和大多數(shù)革蘭氏陽性菌中廣泛出現(xiàn),例如大腸桿菌、巴氏桿菌、某些鏈球菌、金黃色葡萄球菌等。它可以位于染色體、R質(zhì)粒,甚至在可轉(zhuǎn)移因子中；乳桿菌和很多鏈霉菌中分別發(fā)現(xiàn)有大環(huán)內(nèi)酯類鈍化酶和林可酰胺類鈍化酶的存在。但是這些鈍化酶的作用位點都不象β內(nèi)酰胺酶作用位點那樣單一；不動桿菌對β內(nèi)酰胺類藥耐藥主要是由于AmpC酶、金屬酶、苯唑西林水解酶和ESBL,而對其他酶類的研究則鮮有進展。? <BR><BR><BR>4&nbsp;病原菌與抗生素作用靶位改變與耐藥性的產(chǎn)生 <BR><BR>抗生素作用靶位改變介導的耐藥性常發(fā)生于抗生素僅滅活單一靶位而本身又不是靶位底物的類似物。許多單一氨基酸的取代就會導致抗生素與作用靶位親和力的顯著下降,形成高水平的耐藥性。大腸埃希氏菌中存在DNA促旋酶和拓撲異構(gòu)酶Ⅳ。DNA促旋酶是四聚體,其中任 <BR><BR>一亞基變異都會引起喹諾酮耐藥性。拓撲異構(gòu)酶Ⅳ是由parC基因與parD基因分別編碼的ParC蛋白與ParD蛋白各2分子組成的四聚體,其中任一亞基變異均會引起喹諾酮耐藥性；肺炎鏈球菌的ermB基因介導的對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、林可霉素和鏈霉殺陽菌素B耐藥是由于23SrRNA核糖體上紅霉素結(jié)合靶位的改變引起的；白色念珠菌對氟康唑的耐藥是由于編碼靶酶的ERG11基因的突變使其與藥物的親和力下降導致耐藥性的產(chǎn)生；傷寒桿菌變成Ｌ型后,因細胞壁缺失而失去與抗生素的作用部位,導致其對作用于細胞壁生物合成的青霉素類及頭孢菌素類敏感性減弱；金黃色葡萄球菌對甲氧西林的耐藥、肺炎球菌對青霉素的耐藥、鮑曼不動桿菌對亞胺培南的耐藥是由PBP介導的。PBPs是參與細菌細胞 <BR><BR>壁的合成、形態(tài)維持和糖肽結(jié)構(gòu)調(diào)整等作用的一組酶，β?內(nèi)酰胺類抗生素能專一性地與細菌細胞內(nèi)膜上的PBPs結(jié)合,干擾PBP的正常酶功能，如干擾細胞壁肽聚糖合成,使細胞壁正常合成阻斷。 <BR><BR><BR>5&nbsp;利用生物被膜產(chǎn)生耐藥性的常見病原菌&nbsp; <BR><BR>細菌生物被膜引起臨床慢性難治性感染的原因是:（1）生物被膜內(nèi)的細菌具有極強的耐藥性。（2）生物被膜內(nèi)的游離菌釋放后,造成急性或反復性感染。（3）生物被膜不但能使細菌逃避人體免疫系統(tǒng)的攻擊,還能引起對人體有害的變態(tài)反應。銅綠假單胞菌、腸桿菌、葡萄球菌、克雷伯氏菌、沙雷菌屬、肺炎鏈球菌等均可產(chǎn)生厚度不一生物被膜。生物被膜的形成加強了這些細菌對組織的粘附能力,同時使得抗菌藥物難以透入所包裹的細菌內(nèi)部，降低抗生素的滲透作用,增加細菌耐藥性；金黃色葡萄球菌細胞壁的增厚能導致萬古霉素與肽聚糖的親和力降低，導致對萬古霉素的耐藥；一些抗生素只能作用于細菌的生長期,對靜止期的細菌不具殺傷力,因此生長代謝低下可能是細菌產(chǎn)生耐藥性的主要因素之一。 <BR><BR><BR>6&nbsp;耐藥質(zhì)粒介導耐藥性產(chǎn)生的常見病原菌 <BR><BR>耐藥質(zhì)粒是細胞質(zhì)中獨立于染色體之外具有遺傳功能的雙鏈DNA,廣泛存在于革蘭氏陽性菌和陰性菌中,通過接合轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導、轉(zhuǎn)座及整合等方式在細菌間進行傳播,從而導致多種細菌產(chǎn)生耐藥性。因此通過耐藥質(zhì)粒傳遞產(chǎn)生的耐藥現(xiàn)象最為常見。傷寒沙門氏菌含有一個98.6MDa的大質(zhì)粒,而敏感株則為陰性,表明傷寒桿菌的多重耐藥主要是由于獲得了耐藥性質(zhì)粒；傷寒桿菌單一攜帶有耐多種抗生素的質(zhì)粒,表現(xiàn)為同一菌株耐多種抗生素。將耐藥性傷寒菌株和非耐藥的大腸埃希氏菌K?12菌株混合培養(yǎng),結(jié)果發(fā)現(xiàn),23株耐藥性傷寒菌株能將其耐藥質(zhì)粒通過接合傳遞受體菌；傷寒副傷寒多重耐藥菌株中檢出140MDa的耐藥質(zhì)粒,而所有的敏感株均未檢出該質(zhì)粒,表明耐藥性與攜帶大分子質(zhì)粒有關(guān)。 <BR><BR><BR>7&nbsp;生物小境的形成與耐藥&nbsp; <BR><BR>生物小境是一個微生物的保護性壁龕,微生物可借此避開抗生素而產(chǎn)生持續(xù)性感染。生物修復材料內(nèi)置如牙體植入、中央靜脈導管留置、心臟換瓣等易引起念珠菌病,而這些內(nèi)置材料可作為念珠菌生物小境形成的基質(zhì),眾多臨床觀察提示這類病抗真菌治療失敗的一個重要原因是念珠菌生物小境的形成。以白色念株菌生物小境為模型,用熒光和激光掃描顯微儀發(fā)現(xiàn)已形成的白色念珠菌的生物小境有一個高度異質(zhì)的結(jié)構(gòu)，即薄層代謝旺盛的細胞與細胞外多糖成分交織在一起。并發(fā)現(xiàn)隨著小境的形成,小境內(nèi)生長的白色念珠菌細胞對氟康唑的耐藥性大大增加。 </SPAN></TD></TR></TBODY></TABLE>