轉(zhuǎn) 中獸藥研究開發(fā)所面臨的挑戰(zhàn)

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中獸藥是按照中醫(yī)學(xué)理論,根據(jù)藥性和病癥的需要,將中藥加工成適合于動物疾病防治的藥劑。中獸藥的研究與開發(fā),是指新中獸藥從實驗室發(fā)現(xiàn)或發(fā)明到上市應(yīng)用的整個過程,是一項綜合利用各種學(xué)科和高新技術(shù)的系統(tǒng)工程。近年來,由于計算機技術(shù)、現(xiàn)代藥劑學(xué)、現(xiàn)代分析技術(shù)、現(xiàn)代合成技術(shù)、生物技術(shù)的應(yīng)用以及藥物化學(xué)與分子生物學(xué)、免疫學(xué)等學(xué)科的交叉滲透,中獸藥的研究開發(fā)進入了新的發(fā)展階段。
1　中獸藥研究與開發(fā)所面臨的問題
1. 1　中獸藥數(shù)量有較大幅度增多,劑型較單一《中華人民共和國獸藥典》( 2000年版·二部)共收載中藥材473種,成方制劑183種,較1990年版《中國獸藥典》新增成方及單味制劑87種。成方制劑的劑型仍以散劑為主,單味制劑的劑型以流浸膏劑、浸膏劑、酊劑居多。注射劑和片劑有較大的發(fā)展,而合劑(口服液) 、顆粒劑、酊劑、灌注劑作為新劑型也出現(xiàn)了。
1. 2　中獸藥質(zhì)量標準整體水平有所提高,但仍任重道遠
薄層色譜法作為中獸藥內(nèi)在質(zhì)量的主要鑒別手段之一,在現(xiàn)階段對于成分復(fù)雜的中獸藥,尤其是成方制劑的鑒別得到進一步普及和應(yīng)用。高效液相色譜法測定成方制劑有效成分的含量已成為中獸藥質(zhì)量控制的重要項目,而多種檢測方法的結(jié)合與應(yīng)用使質(zhì)量標準更趨科學(xué)。但由于藥材生產(chǎn)尚未達到基地化、規(guī)?；?、標準化,造成藥材質(zhì)量相差懸殊,而不穩(wěn)定的藥材難以生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定、合格優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品。另一方面,國內(nèi)中獸藥生產(chǎn)單位由于硬件(如大型儀器高效液相色譜儀等)和軟件(如人才、技術(shù)等)條件的不足,使得中獸藥質(zhì)量標準在研究時,對其制定粗糙;生產(chǎn)上市時,對其控制不力。
1. 3　中獸藥研究與開發(fā)受到了重視,但產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)薄弱,資金投入嚴重不足
食品數(shù)量滿足人的溫飽后,食品質(zhì)量倍受重視,人們更關(guān)心食品的安全性。為提高食品安全性,經(jīng)濟發(fā)達國家在獸藥管理中更加全面地評價獸藥的安全性,淘汰動物源性食品殘留量較高的獸藥,規(guī)定獸藥的停藥期(休藥期)或棄乳期等。這些措施雖然提高了動物源性食品的安全性,但并不能根本解決上述問題。因而他們十分重視研究開發(fā)新藥物,尤其在研究開發(fā)中醫(yī)藥上投入了大量資金和人力。近年來,我國在免疫增強劑尤其是中草藥飼料添加劑上的研究開發(fā)較多。但縱觀全局,我國的中獸藥產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)仍然很薄弱,資金投入嚴重不足。全國現(xiàn)有2400多家獸藥生產(chǎn)企業(yè),90%以上是中小型企業(yè),年產(chǎn)值在2000萬元以上的企業(yè)只有200多家,大部分企業(yè)缺乏與國外企業(yè)的競爭能力。在這些獸藥企業(yè)中,實施GMP管理或取得《GMP合格證》的企業(yè)目前只有三四家。而且大部分企業(yè)是制劑廠,西藥原料廠有150家左右,中藥原料廠卻很少。在中獸藥制劑藥廠中,生產(chǎn)工藝大多數(shù)落后,采用手工操作居多,機械化自動化程度相當?shù)汀Ｒ虼?企業(yè)除了維持自身運轉(zhuǎn)后,很難拿出資金投入到新中獸藥的研究開發(fā)中去,而國家投入到中獸藥研究中的資金也少的可憐。
1. 4　產(chǎn)品結(jié)構(gòu)不合理,難以形成規(guī)模
無論是中獸藥治療還是中獸藥飼料添加劑,在治療病種和產(chǎn)品劑型等方面還存在一哄而上、低水平重復(fù)現(xiàn)象。這種情況極不利于研制生產(chǎn)技術(shù)含量高、擁有自主知識產(chǎn)權(quán)和具有國際競爭力的產(chǎn)品,客觀上使得這些單位無符合市場規(guī)律的拳頭產(chǎn)品,因而也就無法形成規(guī)模。
1. 5　中獸藥產(chǎn)品技術(shù)含量低
目前,中獸藥產(chǎn)業(yè)的生產(chǎn)水平與其他產(chǎn)業(yè)相比,其高新技術(shù)含量不高,生產(chǎn)設(shè)備落后,程序化、自動化程度不高,生產(chǎn)工藝參數(shù)與參數(shù)的控制達不到客觀控制,或在實際生產(chǎn)中同一品種產(chǎn)品質(zhì)量相差較大,有的甚至同一藥廠生產(chǎn)的產(chǎn)品各批次間的質(zhì)量也不穩(wěn)定。另一方面,中獸藥產(chǎn)品劑型原始,大多以散劑為主,因而導(dǎo)致用藥量大、適口性差、運輸不便、用量難以掌握等缺點,這樣使得中獸藥難以滿足國內(nèi)外市場的需求。
1. 6　中獸藥研究與開發(fā)的技術(shù)路線不規(guī)范或錯誤
在中獸藥研究與開發(fā)的過程中,完善藥審系統(tǒng)所需科技資料是必不可少的工作。因此事先應(yīng)全面了解新中獸藥的分類,以及每一類所需申報資料項目及要求。而技術(shù)路線是試驗研究的核心部分,其正確與否關(guān)系到中獸藥研究開發(fā)的成敗。如有人研制防治雛雞白痢的中藥制劑,設(shè)計人工致病試驗時,既不安排陽性對照組,又不設(shè)西藥治療組或同類藥品治療組,試驗結(jié)果也就無法證明研制的新中獸藥制劑確實比以往制劑具有較好的療效。再如研究中西藥復(fù)方制劑時,應(yīng)設(shè)新藥復(fù)方組、新藥復(fù)方中藥成分組、新藥復(fù)方西藥組,這三組在同等條件下進行試驗。如果缺乏這一拆方試驗,結(jié)果就無法說明中藥制劑在中西藥復(fù)方中的真實功效,也不能說明中西藥復(fù)方的配伍合理。當然這樣的技術(shù)路線也在新中獸藥評審時無法通過。
1. 7　軟條件嚴重不足
在中獸藥走向國際化及科學(xué)化現(xiàn)代化的今天, 中獸藥研究與開發(fā)的人才匱乏,隊伍整體素質(zhì)較低,缺乏繼續(xù)教育和培訓(xùn)制度,缺乏現(xiàn)代化大型企業(yè)管理經(jīng)驗和技術(shù)人才。中獸藥研究和開發(fā)規(guī)范、中獸藥生產(chǎn)法規(guī)、市場管理法規(guī)等,目前仍然不健全或缺乏。

2　中獸藥研究開發(fā)的展望
21世紀將是科學(xué)技術(shù)突飛猛進的時代,將是以科學(xué)技術(shù)為主要特征的推動產(chǎn)業(yè)迅速發(fā)展的新時代。醫(yī)藥工業(yè)是最有前途的高技術(shù)產(chǎn)業(yè)之一,也是高利潤產(chǎn)業(yè)之一,國際間的競爭會愈加激烈。21世紀初期,新中獸藥研究開發(fā)可能主要表現(xiàn)出以下特點。
2. 1　中獸藥有效成分的研究趨于成熟,方劑配伍規(guī)律有大的發(fā)展
目前,關(guān)于什么是中藥有效成分的認識很不一致。有人提出中藥介于藥物和食品之間的論點,認為中藥材中所有化學(xué)成分都是有效成分(簡稱全成分論) ;另有一些人提出中藥復(fù)方的作用為多成分和多靶點綜合效應(yīng)的觀點(簡稱多成分論) ;但最多數(shù)人認為中藥復(fù)方的作用為其主要有效成分和次要有效成分的綜合效應(yīng)。相應(yīng)地,建立和發(fā)展了一種適合于體外研究中藥藥理的新方法中藥血清藥理學(xué)。其研究中藥有效成分的切入點為血清。其研究路線:吸收入血成分→吸收入血成分生物活性→有效成分化學(xué)結(jié)構(gòu)→有效成分組成復(fù)方中藥制劑→驗證→中獸藥復(fù)方制劑→質(zhì)量標準。它能通過有效成分在血中的動態(tài)變化、相互作用及藥效的相互關(guān)系,更好地反映中藥復(fù)方的配伍原則和藥物的量效關(guān)系,并在一定程度上揭示中藥及其復(fù)方在胃腸內(nèi)處置過程中活性成分的轉(zhuǎn)化與改變,為復(fù)方藥物的動力學(xué)研究奠定了基礎(chǔ),為復(fù)方的深入研究提供了一條行之有效的途徑。但由于中藥血清藥理學(xué)方法起步晚,尚有許多問題需要探索和完善,相信今后經(jīng)過不斷的研究實踐,使該方法日趨成熟,而中獸藥有效成分的研究因該方法的引入而變得快速、科學(xué)、成熟,為中獸藥內(nèi)在質(zhì)量和檔次提高、推動中獸藥現(xiàn)代化發(fā)展鋪平道路。
2. 2　注重新技術(shù)和新劑型的應(yīng)用
超微細粉末化技術(shù)用于中獸藥粉碎,使藥材成分的溶出和起效更加迅速完全,提高生物利用度;超聲波提取有效成分省時、低溫、提取率高;超臨界流體萃取技術(shù)( SFE)效率高、速度快、選擇性好,沒有溶劑殘留而且適于熱敏物質(zhì);以超濾為代表的膜分離技術(shù)高效、低耗,使用范圍廣,易于操作控制;而噴霧干燥、冷凍干燥等濃縮技術(shù)改變了傳統(tǒng)中藥制劑的形象。隨著制粒、包衣、固體分散物、β - 環(huán)糊精包合物、微型包囊技術(shù)等制劑新工藝的引入必將極大改善中獸藥加工的技術(shù)水平,劑型隨之改進和創(chuàng)新是必然趨勢?？扇苄苑蹌?、膠囊劑、膜劑(包括透皮制劑等) 、噴霧劑(包括氣霧劑) 、澆潑劑、栓劑、控釋制劑、緩釋劑和靶向藥物制劑等將為中獸藥新藥的研究開發(fā)帶來新的方向。
2. 3　逐步實現(xiàn)中獸藥質(zhì)量標準化
隨著WTO的加入,我國獸藥市場將走向國際化,中獸藥產(chǎn)業(yè)面臨國內(nèi)外的激烈競爭,尤其是面對國內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)咄咄逼人的挑戰(zhàn),我國必將建立中獸藥材生產(chǎn)基地,規(guī)范中獸藥材種植和加工,穩(wěn)定中獸藥材質(zhì)量;使用先進飲片加工技術(shù)和設(shè)備,發(fā)展優(yōu)質(zhì)飲片;組織力量對國內(nèi)外成功藥品質(zhì)量控制方案進行分析研究,制定出既符合中獸藥特點又能得到國際認可的中獸藥質(zhì)量控制標準,如含量測定、指紋圖譜、重金屬質(zhì)量標準以及探索中藥質(zhì)量的生物檢測模型和控制標準等。同時,積極開展有效成分的研究,運用先進的技術(shù)手段,提出中獸藥質(zhì)量控制指標,保證了中獸藥質(zhì)量的可靠。
2. 4　計算機技術(shù)在中獸藥現(xiàn)代化進程中發(fā)揮巨大的作用
隨著以計算機為載體的各種自動控制、圖象分析處理、視聽技術(shù)在中藥獸研究的應(yīng)用,中獸藥研究手段將會產(chǎn)生質(zhì)的飛躍。其主要表現(xiàn): ( 1)中獸藥藥理研究將借助計算機自動控制、圖象分析處理、多媒體和電子工程等多種新技術(shù)、新方法, 中獸藥藥理研究手段和方法將趨于規(guī)范化、標準化;各種新的和敏感指標的提取、分析,給長期受研究方法限制而處于困惑的中獸醫(yī)“證”動物模型、中獸藥藥效的研究帶來方法上的革命。(2)計算機中獸藥輔助設(shè)計分析系統(tǒng)將極大地豐富中獸藥微量篩選、分離的各種化學(xué)分析技術(shù)和方法,各種復(fù)雜的有效成分將借助計算機技術(shù)得以確認,并進行模擬設(shè)計、衍化和重組。(3)從栽培到工業(yè)化生產(chǎn)的全過程中,中獸藥材質(zhì)量的控制,計算機圖象分析處理和顯微技術(shù)CT、核磁共振等技術(shù)的融合將不斷完善生物標本保存、中獸藥材鑒定、成分分析的方法和技術(shù)。(4)在現(xiàn)有各種中獸醫(yī)藥文獻數(shù)據(jù)庫的基礎(chǔ)上,利用KDD (Knowledge Discovery in Database)技術(shù),將不斷完善和建立中獸藥(復(fù)方)臨床療效中醫(yī)“證” 物質(zhì)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫,中獸藥有效物質(zhì)基礎(chǔ)植物科屬親緣關(guān)系數(shù)據(jù)庫等各種中獸醫(yī)藥研究數(shù)據(jù)庫;通過計算機的分析篩選,有可能構(gòu)筑新的更有效的中獸藥方劑;各種中獸醫(yī)藥術(shù)語標準翻譯庫、中外文譯釋庫將逐步建成并進入國際互聯(lián)網(wǎng)。
2. 5　中獸藥逐步實現(xiàn)現(xiàn)代化、科學(xué)化
中獸藥現(xiàn)代化、科學(xué)化,不是簡單地將中獸藥研究成具有現(xiàn)代科學(xué)標志的西藥,也不是將現(xiàn)有中獸藥標準化和規(guī)范化, 而是通過現(xiàn)代科學(xué)知識和技術(shù)方法對中獸藥研究,中獸藥基本內(nèi)容可給予現(xiàn)代科學(xué)闡述的藥物,包括物質(zhì)和生物活性兩方面。從物質(zhì)方面講,通過現(xiàn)代科學(xué)的化學(xué)乃至生物學(xué)的配合研究,明確中獸藥基本內(nèi)容的相關(guān)方面,其物質(zhì)基礎(chǔ)如何。例如:藥物的寒性,到底哪些類型的化合物呈現(xiàn)寒性作用;清熱解毒作用,到底哪些類型化合物作用機體后,會起到此類作用,等等。歸結(jié)一句話,明確中獸藥所組成化合物的結(jié)構(gòu)與其作用關(guān)系。從生物活性方面講,明確中獸藥基本內(nèi)容的相關(guān)功效方面,如何以現(xiàn)代科學(xué)的生理、生化、病理等指標和術(shù)語表達。例如:藥物的寒性,到底影響機體如上指標的那些方面,才能起到治療熱癥的作用。當然,中獸藥現(xiàn)代化、科學(xué)化研究是一個龐大的系統(tǒng)工程,仍需有一些理論和方法去突破,因而注定實現(xiàn)它也是一個較長的過程。
2. 6　以市場規(guī)律為導(dǎo)向的中獸藥研究開發(fā)機制將形成
隨著社會的發(fā)展,人們生活水平的提高和大工業(yè)的空前發(fā)展,帶來了環(huán)境的惡化,人類生活條件和生存環(huán)境發(fā)生了很大的變化。一方面人們對生活質(zhì)量的提高需求迫切,另一方面食物源性的農(nóng)藥、獸藥殘留嚴重危害人類的健康,化藥抗生素的毒副作用及耐藥性問題日益突出,這使得人們不得不將疾病, 尤其是動物疾病的防治轉(zhuǎn)為中獸藥的研究開發(fā)。但中獸藥研究開發(fā)將必須以市場規(guī)律為導(dǎo)向。通過調(diào)查研究畜牧業(yè)生產(chǎn)的需求,以市場需要為出發(fā)點,研究開發(fā)出繼續(xù)和長期需求的品種,如防治豬瘟、禽流感的中獸藥,促生長和改善動物產(chǎn)品質(zhì)量的中草藥飼料添加劑等;研究開發(fā)不同技術(shù)含量適合不同種群及消費層次的動物防治中獸藥,使中獸藥走向世界。

2. 7　中獸藥研究開發(fā)的試驗方法的規(guī)范化法規(guī)將逐步健全
新獸藥研究總的要求是“依法申報,立題有據(jù),安全有效, 穩(wěn)定可控”。1987年國務(wù)院發(fā)布的《獸藥管理條例》和1988年農(nóng)業(yè)部發(fā)布的《獸藥管理條例實施細則》中,規(guī)定了獸藥研制審批的準則; 1989年農(nóng)業(yè)部《新獸藥及獸藥新劑型管理辦法》進一步規(guī)定了研制要求、申報審批內(nèi)容與程序。隨著研制者對這些法規(guī)的熟悉以及主管部門對規(guī)定的全部申報資料全面嚴格達標的實施,對中獸藥研究開發(fā)的法規(guī)逐步走向正規(guī)。而農(nóng)業(yè)部正在和已經(jīng)組織編寫、公布的有關(guān)藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、臨床、殘留的實驗方法的標準化,將更加加速中獸藥研究開發(fā)法規(guī)的健全。
2. 8　中獸藥的知識產(chǎn)權(quán)愈加重視
1993年1 月起,我國實行了新的專利法,對所有化學(xué)品(包括生物技術(shù)藥品)都給予專利保護。而中藥知識產(chǎn)權(quán)對我國中藥界還是一個不十分明確的概念,這主要表現(xiàn)在對中藥的知識產(chǎn)權(quán)內(nèi)容還不清楚。現(xiàn)行專利法中,有效保護中藥,尤其是中獸藥的知識產(chǎn)權(quán)手段和方法還不多。隨著中藥(包括中獸藥)知識產(chǎn)權(quán)的研究和實踐,專利知識產(chǎn)權(quán)有關(guān)知識的普及,必將提高中藥行業(yè)的知識產(chǎn)權(quán)保護意識,健全知識產(chǎn)權(quán)保護法規(guī),以維護我國中藥的自主知識產(chǎn)權(quán)利益。

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小丫

新獸藥的報批路太“艱辛”了，所以大部分廠選擇了眼前利益--套個批號生產(chǎn)，先賺錢再說。中獸藥也是如此的境況的。

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