微丸酶和包衣酶的概念區(qū)分

tgz5637

　　我搞了一段時間的酶包被工作。對此有一點體會。
　　微丸酶和包衣酶,這兩個詞的概念 ，主要是借用了藥劑學(xué)里的概念。簡單舉個例子，大家去藥店買感冒藥---像“康泰克”，掰開康泰克膠囊，里面有許多細(xì)小的顆粒，這些就是微丸，制微丸的過程要借助制粒機(jī)，有擠壓制粒，噴粉制粒。。。。，飼料行業(yè)制蝦料的壓粒機(jī)就是擠壓制粒，擠壓制粒出來的顆粒不圓，所以要用滾圓機(jī)滾圓；噴粉制粒本身即是邊噴粉邊滾圓。出來的產(chǎn)品就是微丸酶了。要做多少粒徑的微丸取決于擠壓機(jī)的孔徑目數(shù)。噴粉制粒邊噴邊滾圓。
   　在生產(chǎn)中通過篩分，合格的，為成品，不合格的，回爐重新融化加工，在國外的大工廠都是如此，光一種規(guī)格的產(chǎn)品，就有幾條生產(chǎn)線同時生產(chǎn)，國內(nèi)還沒哪一家有這種底氣。那些宣傳生產(chǎn)微丸酶的都還是小打小鬧。一條線就得投幾百萬了。十年了，才磨出把破劍？
　　包衣也可叫“包被”，“包埋”。包被包埋的概念外延更大些，指用包材包裹固定囊心物質(zhì)。包衣的叫法在制藥里叫得多些。多數(shù)做法是在藥片表面噴上一層膜，就叫包衣。 給微丸噴上一層與外界隔離的膜，比藥片的難度就大了，因為粉末的表面積比藥品大多了，所以成本要增加很多，這種成本，只有在人用藥里，才能被市場接受，你去看病，醫(yī)生開的一片藥，就有幾塊錢，你也得買。在微丸酶上包衣，這個成本，那就厲害了。這么說吧，酶的生產(chǎn)成本里最少有一半以上是包衣成本（按國產(chǎn)包衣材料計，還要看是什么類型的材料腸溶型？胃溶型？。進(jìn)口材料更貴）。   
　　其他行業(yè)的概念及技術(shù)，用于添加劑和酶行業(yè)，是必然的。在今天各個學(xué)科之間互相融合很平常?；騽t有衍生出一個新學(xué)科。藥劑學(xué)里很多概念及做法，如靶向給藥（即是說的定點釋放）等等，在醫(yī)藥里早已應(yīng)用，技術(shù)已成熟。
      添加劑里為何現(xiàn)在還應(yīng)用的不普遍？主要還是成本問題！
      另外搞包材輔料的技術(shù)人員，搞制粒設(shè)備的工藝設(shè)計人員對飼料行業(yè)很陌生，隔行如隔山，市場上沒有信手拿來的材料，設(shè)計出來的設(shè)備不適合于飼料業(yè)用，要單獨設(shè)計，國外廠家比中國的走得早走得遠(yuǎn)，技術(shù)配套成熟。國內(nèi)添加劑行業(yè)找不到十分對口的包材產(chǎn)品，依賴進(jìn)口材料不現(xiàn)實。 現(xiàn)有設(shè)備為制藥設(shè)計，時產(chǎn)量很低，一條線一個班最多幾百公斤，如專門設(shè)計能力只能達(dá)到最多一天2班2～4噸，這對企業(yè)是很大難題，設(shè)計能力高，而生產(chǎn)不足，設(shè)施投入太大；設(shè)計能力低，庫存資金必然被大量占用，賣不出同樣都是災(zāi)難。
　　一些廠急忙推出的產(chǎn)品，沒有很好考慮，出來的產(chǎn)品有不少缺陷。
　　包衣的作用，對酶穩(wěn)定性的貢獻(xiàn)是存在的，成本因素限制了，哪怕只是微丸，其成本也不低。像包衣酶的粒徑一般達(dá)30～40 目這樣的要求，你算算包衣的厚度該多少才有用？這樣理解包衣的作用，根據(jù)對包材材料的熱導(dǎo)率分析，包衣對隔熱是絕無可能。包衣的作用主要是隔絕外界濕度和其他金屬離子對酶的影響，這些因素對酶穩(wěn)定影響很大。在干熱環(huán)境里，100度烘干1小時，酶活沒多大損失，在常壓水煮環(huán)境，3～5分鐘內(nèi)，全部死光光。包衣的原理可以這樣理解----好比模仿芽孢桿菌的芽孢那樣，芽孢以一層致密的膜包裹一個含水量很低，內(nèi)含吡咯羧酸穩(wěn)定結(jié)合物來抵抗高溫高壓的破壞。包衣酶里的水分足夠低，并添加了由穩(wěn)定物與酶形成的結(jié)晶狀物。例如以5%，10%濃度包材材料添加后的包衣酶增重多少為參照，穩(wěn)定性的提高數(shù)據(jù)的描述是相對值，即與粉狀酶、微丸酶、同樣條件下存活率比較而言。
      很多產(chǎn)品多宣傳包衣后“耐溫能提高多少多少溫度”。這個說法本身有很大問題，而且很難描述，存活率在多少為有效？50%、60%、70%、80%、90%？？？我覺得用"某一溫濕度下的失活半衰期"來描述是可行的。

  其他： http://m.livemosquitofree.com/thread-161558-1-1.html

             http://m.livemosquitofree.com/thread-169039-1-1.html

[ 本帖最后由 tgz5637 于 2008-3-10 17:57 編輯 ]

hahachina

微丸也好, 包衣也好, 其作用還是得到大家承認(rèn)的, 盡管有可能不是那么明顯, 但加工工藝也是在不斷發(fā)展的, 這些問題會得到解決的.

haiyu.zp

飼用酶制劑的微膠囊與包衣的現(xiàn)狀，存在問題及現(xiàn)在可以通過試驗研究來解決的問題！
哪些酶需要包被，包被材料都有哪些？
謝謝?。?！

tgz5637

微丸包衣酶有幾項加工質(zhì)量驗收指標(biāo)：1粒度分布 2 硬度（耐壓值），反映微丸包衣脆碎度，耐擠壓程度 3 外觀、圓整度 4 包封率 5 酶活載藥量（反映酶活加工損失），原輔料比及加工回收率。  6釋放速度，釋放范圍。7加速破壞實驗的存活率。 每一項都有其檢測標(biāo)準(zhǔn)和方法。

[ 以下內(nèi)容直接轉(zhuǎn)帖自藥劑網(wǎng)他人文筆，說得很清楚 ]

緩釋微丸研究進(jìn)展
微丸是指直徑小于2.5 mm的各類丸劑，可根據(jù)不同需要將其制成速釋或緩釋微丸。目前研究的重點是緩釋微丸，緩釋微丸是由藥物與阻滯劑混合制成或先制成普通丸芯而后再包控釋膜而成。微丸可壓制成片，也可將微丸裝于膠囊中制成膠囊劑?，F(xiàn)在國內(nèi)外許多公司都生產(chǎn)這種制劑，如中美史克公司生產(chǎn)的康泰克（Contac）緩釋膠囊，中國藥科大學(xué)制藥廠生產(chǎn)的阿司匹林緩釋膠囊，1997年我國衛(wèi)生部批準(zhǔn)的進(jìn)口藥品雙氯芬酸鈉緩釋膠囊（Olfen-100）等。緩釋、控釋微丸是國際上迅速發(fā)展的一種新劑型，它以血藥濃度平穩(wěn)、毒副作用小、服用次數(shù)少、可以和流質(zhì)一起服用、價格相對低廉等特點深受廣大醫(yī)生及病患者的歡迎，市場前景非常看好，將成為緩、控釋制劑發(fā)展的一大趨勢。它具有許多其他口服制劑無法相比的優(yōu)點：1 可通過控釋微丸包衣制成緩控釋制劑；2 在胃腸道分布面積大，生物利用度高，刺激性?。? 由于粒徑小，受消化道輸送食物節(jié)律影響小（如幽門關(guān)閉等）；4 控釋微丸可使血藥濃度迅速達(dá)到療效濃度，并維持平穩(wěn)、長時間的有效濃度，血藥波動?。? 微丸的流動性好，大小均勻，易于處理（如包衣、分劑量）；6 改善藥物穩(wěn)定性，掩蓋不良味道；7 適合復(fù)方制劑的配伍；8工藝簡單適合工業(yè)大生產(chǎn)的要求。
隨著制劑設(shè)備、工藝及輔料的發(fā)展，近年來，緩釋微丸有了很大發(fā)展。本文從微丸的制備、輔料等方面介紹其進(jìn)展情況。
1　緩釋微丸的釋藥機(jī)制
1.1　蠟質(zhì)、不溶性高分子骨架微丸釋藥機(jī)制　這類微丸通常以蠟類、脂肪類及不溶性高分子為骨架，水分不易滲入丸芯，藥物的釋放主要是外表面的磨蝕-分散-溶出過程，影響釋藥速度的主要因素有藥物溶解度、微丸的孔隙率及孔徑等。因為難溶性藥物釋藥太慢，故較適用于水溶性藥物。
1．2　含致孔劑的包衣膜釋藥機(jī)制　通常將藥物制成丸芯，再用含致孔劑的包衣液進(jìn)行包衣。致孔劑附著于衣膜中，當(dāng)衣膜與胃腸液接觸時，致孔劑溶于水（但不是全部溶于水，另一部分因被膜材包圍，不能與水接觸），形成許多微孔，水份滲入片芯，形成藥物飽和溶液，從而達(dá)到近似零級釋藥過程。零級釋藥速度常數(shù)Kro［“漏槽”條件(sink condition)］為：
Kro=Dm/tr=PB.A.CS/d
其中Dm為維持劑量；tr為制劑在胃腸道中的停留時間；PB為包衣膜滲透常數(shù)；CS為藥物溶解度；A為所有小丸的包衣膜面積；d為包衣膜厚度。經(jīng)推導(dǎo)可得：r=3Dm/A(r為小丸半徑)。故可通過控制小丸半徑、衣層厚度及致孔劑含量來調(diào)節(jié)微丸的釋藥速度。在釋藥后期，隨藥物不斷減少，藥物達(dá)不到飽和，釋藥速度隨濃度變化而呈一級釋藥。
1.3　樹脂型微丸釋藥機(jī)制　利用藥物交換到樹脂上，經(jīng)聚合物包衣成微丸?？诜笪改c道離子可將藥物從樹脂上置換下來而發(fā)揮其緩釋作用。
1.4　脈沖釋藥微丸釋藥機(jī)制　脈沖釋藥系統(tǒng)(pulsatile release system)以定時控制方式在胃腸道特定部位（如胃、結(jié)腸）釋藥，其釋藥方式符合人體晝夜節(jié)律變化，是近期藥物制劑研究的一個新領(lǐng)域。脈沖釋藥微丸亦稱時控爆裂系統(tǒng)（time-controlled explosion system,TES）,這種微丸從內(nèi)到外分為四層：丸芯-藥物層-膨脹層-水不溶性聚合物外層衣膜。水分通過外層衣膜向系統(tǒng)內(nèi)滲透并與膨脹層接觸，當(dāng)水化膨脹層的膨脹力超過外層衣膜的抗張強(qiáng)度時，衣膜便開始破裂，從而觸發(fā)藥物釋放?？赏ㄟ^改變外層衣膜厚度來控制時滯（lag time）。
2　微丸的制備
2．1　包衣鍋制備微丸　此法是比較傳統(tǒng)的制備方法。將藥物與輔料粉末混合均勻，加入粘合劑制成軟材，過篩制粒，于包衣鍋中滾制成小球，包衣后即得所需微丸。如腸溶紅霉素微丸的制備可采用此法：將紅霉素與輔料充分混合，濕法制粒，于包衣鍋中以一定轉(zhuǎn)速滾制成丸，干燥后再包腸溶衣即得。
　　為了改善微丸的圓整性，可采用“丸模法”：以蔗糖或淀粉細(xì)粒為“丸?！保瞻淄栊荆运疄檎澈蟿?，加入藥物與輔料滾制成含藥丸芯，干燥后再重復(fù)進(jìn)行此操作至大小合適的微丸，再包上薄膜衣即可。2．2　沸騰床制粒包衣法制備微丸　將藥物與輔料置于流化床中，鼓入氣流，使二者混合均勻，再噴入粘合劑，使之成為顆粒，當(dāng)顆粒大小滿足要求時停止噴霧，所得顆粒可直接在沸騰床內(nèi)干燥，微丸的包衣過程也可同時進(jìn)行，即制粒、干燥、包衣一步完成。在整個過程中，微丸始終處于流化狀態(tài)，可有效地防止微丸在包衣過程中發(fā)生粘連。主要設(shè)備為Wurster裝置。其優(yōu)點為：① 縮短操作時間；② 所得微丸大小均勻、圓整，粒度分布窄、無粘連；③ 微丸衣層厚度均勻。國外主要設(shè)備有GPCG-5型流化床、Aeromatic多用流化床及Vecto-Freund流化床等。
2.3　離心造粒法制備微丸　將母核輸入到旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)子上，利用離心力與磨擦力形成母核的粒子流，再將藥物與輔料的混合物及包衣液分別噴入其中，顆粒最后滾制成圓整型較好的微丸。
2.4　液相中制備微丸　在液相中高速攪拌含藥顆粒，制成了維生素C微丸，所得微丸成球性好，粒度分布窄。
　　我國于80年代初引進(jìn)了一項新技術(shù)：液相中藥物球形結(jié)聚技術(shù)，即藥物在溶劑中結(jié)晶的同時發(fā)生聚結(jié)制備微丸。它又可分直接球形結(jié)聚法（將藥物微粒直接混懸于液相中發(fā)生結(jié)聚）和結(jié)晶球形結(jié)聚法（藥物先溶解，再結(jié)晶，在結(jié)晶的同時發(fā)生凝聚）。此技術(shù)的優(yōu)點為：① 整個操作過程在液相中完成，操作簡單，儀器要求低；② 縮短了操作時間；③ 實驗條件（輔料、方法）選擇范圍大。
2.5          振動噴嘴裝置法制備微丸　將熔融的丸芯通過振動噴嘴滴入冷卻液中制備一定大小的微丸。微丸大小取決于噴嘴的口徑、振動頻率及振幅。丸芯必備的條件為：① 室溫為固態(tài)，加熱為液態(tài)；② 丸芯不溶于冷卻液，不擴(kuò)散；③ 密度大于冷卻液。
2．6          擠出-滾圓法制備微丸
擠出-滾圓法（extrusion-spheronization）是指將藥物、輔料粉末加入粘合劑混合均勻，通過擠出機(jī)將之?dāng)D成條柱狀，再于滾圓機(jī)中將圓柱形物料切割,滾制成大小均勻、規(guī)整的球形，最后進(jìn)行干燥、包衣。
　　此法為一種較新型的制丸方法，國外文獻(xiàn)常可看到，用此法所得顆粒大小均勻、粒度分布窄、藥物含量均勻。所需裝置主要有擠出機(jī)和滾圓機(jī)。擠出機(jī)可使捏合后的濕物料擠成圓柱形，滾圓機(jī)可使擠出圓柱形物料滾制成球形。它具有：造粒時間短（一批料只需3分鐘）且成品率高（成品率基本可達(dá)100%）無需篩選，顆粒直徑可調(diào)節(jié)，球粒內(nèi)組分分布均勻等優(yōu)點。
　　2．7　熔融法制備微丸　熔融法(melt pelletization)是指通過熔融的粘合劑(binder)將藥物、輔料粉末粘合在一起制成微丸，再將微丸包衣制得。此法尤適于對水、熱不穩(wěn)定的藥物。用此法可得到粒徑為0.5～2.0 mm的微丸。熔融制粒法又可分為熔融高速攪拌混合制粒法和流化熔融制粒法。所用粘合劑通常熔點小于120℃并且能夠抵抗胃腸道酶的破壞作用。
　　熔融高速攪拌混合制粒法（melt pelletization in a high shear mixer）主要步驟為：在一個高速攪拌器中，在操作溫度高于粘合劑熔點的條件下，將熔融的粘合劑與固體藥物粉末進(jìn)行攪拌、粘合而成顆?；蛭⑼?。
　　流化熔融制粒法（fluidized melt-granulation）步驟為：向母核(nucleus)、藥物、輔料粉末混合物中通入熱空氣，加熱至母核熔點以上，同時保持混合物顆粒處于懸浮狀態(tài)，此時在熔融的母核與粉末之間產(chǎn)生粘合力(adhesion)，隨著粉末不斷加入，粒子越來越大至一定粒度，然后再通入室溫空氣冷卻即可。孕石愛雄等［18］研究了其造粒機(jī)制及物料的物化性質(zhì)對粒子成長的影響，發(fā)現(xiàn)：熔融母核的粘度越小，粒子成長越快；母核的形狀、大小影響粒子的形狀、大小；在母核與被造粉粒間存在最佳混合比并且此混合比取決于它們的表面積大小。
3　微丸的輔料
制備微丸所用輔料主要有阻滯劑、粘合劑、薄膜材料、增塑劑及致孔劑等。
3.1　蠟質(zhì)及不溶性骨架材料　這類輔料主要有乙基纖維素（EC），PVC，聚丙烯聚硅氧烷等。蠟類有蜂蠟、蓖麻蠟、氫化植物油、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、甘油一（二、三）硬脂酸蠟和十八醇等。Zhou等
3.2　熔融粘合劑　主要用于熔融法制粒，這類粘合劑有蠟類、聚乙二醇(PEG)、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯等。
3.3　薄膜材料
3．3．1　腸溶衣材料　主要有蟲膠、鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）、丙烯酸樹脂（Eudragit）等。CAP在pH大于6時溶解。Eudragit應(yīng)用較為廣泛，它可分為E，L，S，RL，RS，E30D，L30D等類型，E型在pH值小于1的介質(zhì)中溶解；L型和S型分別在pH6和pH7以上的介質(zhì)中溶解；E30D型在酸堿中均不溶解，但具有滲透性；L30D型在pH6以上的小腸液中溶解。國內(nèi)產(chǎn)品Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ號丙烯酸樹脂分別與國外產(chǎn)品Eudragit L30D，L，S相當(dāng)。
3．3．2　水溶性材料　聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素（HPMC）等。
3．3．3　不溶于水的材料　乙基纖維素(EC)、乙酸纖維素、丙酸纖維素、乙酸丙酸纖維素等。
3．3．4　水分散體薄膜包衣材料　常用有丙烯酸樹脂水分散體、乙基纖維素偽膠乳、鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）膠乳、聚苯二甲酸醋酸乙烯脂（PVAP）水分散體、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素水分散體（HPMCAS）等。如Dyer等［15］研究了水分散體包衣材料對布洛芬釋藥速率的影響，發(fā)現(xiàn)這些水分散體可延緩藥物釋放。
3．4　增塑劑
3．4．1　水溶性增塑劑　丙二醇、甘油、聚乙二醇（PEG）等。
3．4．2 　非水溶性增塑劑　甘油三醋酸酯、乙酰單甘油酸酯、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油等。
3．5　致孔劑　主要有親水性液狀載體（甘油、PEG200）；電解質(zhì)（NaCl,KCl,Na2SO4等）；糖類（乳糖,果糖,蔗糖,甘露糖）；表面活性劑（聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉等）；高分子（ PEG,PVP）；微晶纖維素；少量親水凝膠（HPMC（3或5CPS）、CMC、西黃蓍膠），成泡劑（碳酸鹽，碳酸氫鹽等）。
2000年12月13日，國家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)上海愛的發(fā)制藥有限公司生產(chǎn)藥物緩釋微丸，這標(biāo)志著我國緩釋微丸進(jìn)入大工業(yè)生產(chǎn)的階段。緩控釋微丸以其釋藥速率受生理因素影響小、可進(jìn)行多種成分的配伍及制備工藝的程序化、可控化等特有的優(yōu)點受到人們的關(guān)注，成為口服緩控釋制劑的發(fā)展方向，隨著研究的深入及設(shè)備的完善，緩釋微丸將有更廣闊的前景。

韓新華

:hhad: :handshake butaidong!

韓新華

:4d: :4d: :4d: :4d: tingaho

zabalone

很專業(yè)阿。領(lǐng)教了。。。。。。

在路上

在飼料加工過程中要考慮高溫高濕對酶的活性的影響,即使是通過微丸技術(shù)和包衣技術(shù)我們可以一點不讓酶的活性下降,那我們?nèi)绾稳ピu定酶在動物體內(nèi)的作用,或者說我們應(yīng)用的技術(shù)是不是通過動物腸道依然是包被著?

tgz5637

都對液體噴涂有不少懷疑。
反映噴涂機(jī)的噴涂效果是否均勻，噴涂流量是否穩(wěn)定，但不反映有效載藥量。應(yīng)該說由于噴涂量與飼料受體的比例懸殊，連續(xù)噴涂的話，載藥量應(yīng)該有一定保證。
  方法同樣適用于包衣酶測定。

測定噴涂機(jī)的噴涂均勻度----GB/T 5918一1997 甲基紫法
3 甲基紫法
3.1 方法原理
本法 以 甲基紫色素作為示蹤物，將其與添加劑一起加入，預(yù)先棍合于飼料中，然后以比色法測定樣品中甲纂紫含量，以飼料中甲基紫含量的差異來反映飼料的混合均勻度本法主要適用于棍合機(jī)和飼料加工工藝中混合均勻度的測試。
3.2 儀器
3.2.1 分光光度計:有5 mm比色皿
3.2.2 標(biāo)準(zhǔn)篩:篩孔基本尺寸100 um
3.3 試劑
3.3.1 甲基紫(生物染色劑)
13.2 無水乙醇(GB 678-90)
3.4 示蹤物的制備與添加
將測定用的甲基紫混勻并充分研磨，使其全部通過100um標(biāo)準(zhǔn)篩。按照配合飼料成品量十萬分之一的用量，在加入添加劑的工段投入甲基紫
3.5 樣品的采集與制備
樣 品的采集與制備采用四分法。
3.6 測定步驟
稱取試樣 10g(準(zhǔn)確至0.0002 g ),放在100m L的小燒杯中，加入30m L無水乙醇，不時地加以攪動，燒杯上蓋一表面玻璃,30 min后用濾紙過濾(定性濾紙，中速).以無水乙醇作空白調(diào)節(jié)零點，用分光光度計，以5 mm比色皿在590 nm的波長下測定濾液的吸光度。以各 次 測 定的吸光度值為X1X2 X3,......。其平均值，計算標(biāo)準(zhǔn)差S與變異系數(shù)CV
(4)計算
4 注意事項
a)同一批飼料的10個樣品測定時應(yīng)盡量保持操作的一致性，以保證測定值的穩(wěn)定性和重復(fù)性。
b)由于出廠的各批甲基紫的甲基化程度不同，色調(diào)可能有差別，因此，}則定混合均勻度所用的甲基紫。必須用同一批次的并加以混勻，才能保持同一批飼料中各樣品測定值的可比性。
c)配合飼料中若添加首楷粉、槐葉粉等含有色素的組分時，則不能用甲基紫法測定混合均勻度

tgz5637

可以肯定的是， 隨著囊心與包材比例的上升，有效載藥量比例是上升的。
比如按1：1 ， 1：2 ， 1：4的囊心與包材比例，以液體酶加入載體，制濕材，擠壓制粒，發(fā)現(xiàn)顆粒酶有效含量增加，損耗減少。