配方工藝大全

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來自鄉(xiāng)下的狼

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魁罡

1.處方的篩選制備口腔速崩片的關鍵在于尋找合適的輔料,特別對輔料的崩解性能要求較高,一般運用的崩解劑有: 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa) ,微晶纖維素(MCC) ,低取代羥丙基纖維素(L2HPC) 及泡騰劑等。矯味劑有:甘露醇、蛋白糖、阿司帕坦、蔗糖、薄荷腦、香精等。 1.1　崩解劑的篩選 1.1.1　崩解時限測定方法　　　根據國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心2003年9月頒布的“口腔速崩片的劑型特點和質量控制會議紀要”的要求進行體外崩解試驗:取本品6片,選用2 mL水為介質,置37 ℃水浴中,從放入藥片開始計時,至崩解完全后用秒表記錄崩解時間各片均應在30 s內全部崩解。同時挑選健康志愿者,選擇同一批片劑, 6位志愿者分別口含1片,無粗糙,沙礫感即為崩解完全,用秒表記錄完全崩解所用時間。試驗結果顯示,兩種方法數據接近,相關性好,故可用靜態(tài)試管法代替志愿者法測定片劑崩解時間。 1.1.2　崩解劑的篩選　　　崩解劑是片劑是否能迅速崩解的關鍵,常用的有微晶纖維素(MCC) ,可使片劑迅速崩解。MCC可壓性好,適用于直接壓片法,由于它溶脹性能很弱,一般不單獨用作崩解劑,往往和其他溶脹性能強的輔料如L2HPC聯(lián)合使用。低取代羥丙基纖維素(L-HPC) 有很強的吸濕性,遇水溶脹而不溶解,可提高片劑黏度和光潔度,能起到崩解和黏結雙重作用。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CC2Na) , CC2Na溶脹性強但不溶于水,具有優(yōu)良的崩解作用。泡騰劑主要為酸(枸櫞酸、酒石酸等)和碳酸鹽遇水后發(fā)生化學作用產生二氧化碳,氣體從片劑內部釋放出來導致了片劑的迅速崩解,同時,氣泡的釋放可短時間麻痹味蕾,起到矯味的作用。 1.2　矯味劑的篩選　　鹽酸氨溴索味苦澀,故需使用矯味劑來矯正口感。在矯味劑的篩選實驗中,我們使用了甜味劑蛋白糖、阿司帕坦和芳香劑薄荷腦、酸味劑酒石酸。試驗處方見表2(不能上傳)?！　≡囼灲Y果表明,處方7、處方8所制得的片劑60℃加熱5 d變色,表明處方7、處方8所用的輔料與主藥有相互作用,經進一步試驗表明,蛋白糖引起片劑變色,而另甜味劑阿司帕坦不引起片劑變色;酒石酸的加入有利于掩蓋主藥的澀味;甘露醇的加入有利于克服沙礫感。綜合考慮處方9崩解時間、口感、穩(wěn)定性均較好,因此選用處方9作進一步的試驗。 2　制備工藝篩選　　口腔速崩片的制備方法一般包括濕法制粒壓片法、粉末直接壓片法和冷凍干燥法。冷凍干燥工藝是將藥物混懸于水溶性基質后,定量分裝于一定模具中經真空冷凍干燥制成的,由于需將需要特殊設備和包裝,因此制備時需嚴格篩選處方并控制制備條件,生產時需大型冷凍干燥設備,生產周期較長,故未選用。在此對濕法制粒壓片法,粉末直接壓片法進行了篩選和評價。 2.1　濕法制粒制備方法　　將處方量鹽酸氨溴索、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、甘露醇、酒石酸、阿司帕坦混合均勻,加入適量黏合劑體積分數95%乙醇制粒,過16目篩,50～ 60 ℃干燥,干粒過18目篩整粒,將薄荷腦溶于盡量少的無水乙醇中,取少量細粉吸收后與其余顆?；靹蚝?加入處方量硬脂酸鎂,混勻后壓片。 2. 2　直接壓片制備方法　　將處方量的阿司帕坦、薄荷腦混合、加入鹽酸氨溴索混合均勻,再加入酒石酸、甘露醇和微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素混合均勻,最后加入硬脂酸鎂,混合均勻,制片時應控制濕度50%以下。兩種制備方法結果比較:濕法壓粒的片劑外觀光潔度差、硬度大、崩解時限超過1 min, 5 min的溶出度為80%;直接壓片法的片劑外觀光潔、色澤均勻、硬度適中、崩解時限低于30 s, 5 min的溶出度為94%。綜合外觀崩解時限、硬度及溶出度考慮,選用粉末直接壓片法。 3　硬度的確定　　硬度對口腔速崩片的質量,尤其是崩解時間有一定的影響,本試驗對鹽酸氨溴索口腔速崩片的硬度范圍進行了選擇, 結果表明,當硬度大于013MPa時,鹽酸氨溴索口腔速崩片的崩解時間大于1 min,小于0115MPa時,雖然崩解時間很短,但口感略差,且因硬度小,可能在包裝運輸過程中易碎,綜合考慮,控制鹽酸氨溴索口腔速崩片硬度0.15 ～0.25MPa。

魁罡

分散片工藝設計
分散片
第一節(jié) 概述
一、定義
分散下系指在水中能迅速崩解均勻分散的片劑，有時又稱水分散片?？杉铀稚⒑罂诜?，也可將分散片含于口中吮服或吞服。
二、發(fā)展
分散片制備工藝簡單，可彩用普通片劑設備生產，吸收快，生物利用度高，不良反應小，是一值得開發(fā)的劑型。目彰，我國投入生產用的輔料已有羧甲基淀粉鈉，低取代羥丙基纖維素，可壓性淀粉等。
三、品種
分散片特別適合于抗菌藥、解熱鎮(zhèn)痛藥及消炎藥的快速 起效藥物的開發(fā)。
四、特點
（一）分散片具有固體制劑或液體制劑的特點，崩解迅速、生物利用度高，其物理、化學生物穩(wěn)定性高于液體制劑，更方便貯存、運輸與使用。
1、 崩解迅速、服用方便。 2、 高效
3、 制備工藝簡單，穩(wěn)定性強。
4、 局限性 藥物需要微粉化處理、崩解劑成本較高，質量標準相對要求較高。
（二）分散片與相近劑型比較
1、 分散片與膠囊劑、混懸液比較
表1 羥氨芐表霉素分散下、膠囊與混懸劑藥代動力學差異
指標 分散片 膠囊劑 混懸劑
吞服 沖服
Cmax 9.2 9.2 6.9 9.5
Tmax 68 58 88 61
AUC 19.3 18.9 15.7 18.5
T1/2 54 53 62 52
2、 分散下、泡騰片和普通片
分散片與普通片相比較，其崩解不受生理環(huán)境影響，具有分散迅速 、生物利用度高的特點；同時由于其均勻分用，避史了片劑在體內瞬時局部放造成的局部濃度過高而致的不良反應。分散片和泡騰片放入水中均可迅速 崩解，分別形成均勻的混合液，具有服用方便、生物利用度市制特點，但仍有許多區(qū)別，主要表瑞我生產工藝上。除分用睛崩解時限檢查方法外，其他質量要求均為《中國藥典》2000年版規(guī)定。
五、分散片速崩機理
目前認為，分散片速崩機理由于所選擇的崩解劑具有不溶于水與吸濕性強的特點，，崩解劑通過毛細管作用或膨脹作用使水分子容易進入片劑中，吸水后粉粒膨脹而不溶解，不形成膠體溶液。
第二節(jié)處方設計
分散片處方設計的出發(fā)點是使片劑碰水后在盡可能短的時間內水解成很小的顆粒并成開成均勻的混懸液，因此，分散下處方主要 組分為藥物與崩解劑，和碰水形成高黏度的溶脹輔料，等配伍而成。按需要可加入矯味劑，芳香劑和著色劑。因此，輔料選擇和輔料粒度成為控制其質量的主要因素。
一、藥物選擇
分散片適用的藥物如下：溶解度小但需起效時間短的藥物；每次服用劑量大的藥物；抗酸藥物；抗生素類藥物。
二、常用輔料
用途 常用輔料名稱
填充劑 MCC、乳糖、淀粉、PVPP、CMS-NA、L-HPC
崩解劑 交聯(lián)CMC-NA 、CMC-CA、預膠化淀粉、L-HPC、CMS-NA
表面活性劑 十二烷基磺酸鈉、吐溫
黏合劑 PVPK30、PEG 、HPMC、MCC、CMC-NA、MC
潤滑劑和助流劑 滑石粉、硬脂酸鎂 徽粉硅膠、PEG類
助懸劑 海藻酸鈉、阿司帕 坦、膠漿類物質、泡騰矯味劑。
一、崩解劑
崩解劑的性能與分散下崩解度密切相關，崩解劑的種類及用量對分散片的分散性能起著決定性作用。優(yōu)質崩解劑的吸水溶脹度一般大于5 ml/g，分勝片中常用崩解劑 有羧甲基淀粉負、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、MCC等。用量一般為處方量的5%左右，一般不宜選用溶脹度較小的淀粉、天然黏土硅膠鋁鎂等。
PVPP具有快速崩解，還可改善顆粒流動性。CMS-NA吸水性及膨脹性好，膨脹體積可增大200-300倍。L-HPC具有很強的吸濕性和吸水膨脹性，常用度為500%-800%。
崩解劑通常聯(lián)合用。聯(lián)合使用MCC、L-HPC、PVPP能顯蓍縮短崩解時間，并且改善顆粒流動性，片重差異小。
二、填充劑、助懸劑
常用乳糖、甘露醇、山梨醇等水溶性填充劑和微晶纖維素，硫酸鈣、磷酸氫鈣等水不溶性填充劑。MCC是較常用的填充材料，具有良好的流動性和可壓性，吸水膨脹，在片劑中用量達20%以上時，能促進片劑崩解，并使崩解后的顆粒很細。
三、親水性黏合劑。PVP、PVP-K30、HPMC、MCC等。黏合劑一般為處方量的12%。一般情況下，不宜采用淀粉漿作用黏合劑。
四、表面活性劑
十二烷烷硫酸鈉、DS等。
五、潤滑劑和助流劑 。分散片廣泛采用微粉硅膠作助流劑，它可在制粒壓片或粉未直接壓片時有效地改善顆粒或粉未的的流動性。具強極性和親水性，能顯著提高難溶性藥物崩解與溶出速率。常用的潤滑劑和助流劑還有滑石粉、PEG等?；劬哂杏H水性，常與硬脂酸鎂、氫化必麻油合用。
六、溶脹輔料
分散片主要為藥物與至少一種崩解劑和溶脹輔料配伍而成，所以必須采用溶脹輔料。目前使用的溶脹輔料有瓜耳膠、蒼耳膠、藻酸鹽、葡聚糖等。這些溶脹輔料溶于有機溶劑或水，形成膠乳對藥物粉粒包衣，再用與包衣小刃骨架片相似的工藝制成包衣控釋微刃分用睛。包衣控 釋微刃分散下口服后羅水受到消化道輸送食物節(jié)律的影響，局部刺激性降低，掩蓋不良味覺。
矯味劑、芳香劑和著色劑。
分散片存在口感差，有沙礫感缺點。為了改善分散片的口感，辦內外進行了大量研究，以找出更好的奄味方法。
三、處方優(yōu)化。
分散片處方特點是含有較在量的優(yōu)質崩解劑和碰水能夠形成高黏度的溶脹性輔料。優(yōu)良的分散片要求具有一定的孔隙使水分能夠快速滲入，形成混懸夜后具有一定的穩(wěn)定性。
處方優(yōu)化過程中，多采用正交設超高頻，在因素-水平表中以原料主因素，以原料加入量為水平進行實驗設計交不同條件下的樣本測定結果。進行統(tǒng)計分析。例：某藥PEG、CMS-NA 、MCC的用量為考察因素，采用正交設超高頻表進行處方篩選，將溶出度按威布爾分布進行擬合，求出速率方種中求出斜率m

魁罡

泡騰片的常用輔料及制備方法
泡騰片是以適宜的酸和堿為崩解劑制成的一種片劑。泡騰片入水后會產生大量二氧化碳氣體從而迅速溶解，藥物起效迅速，生物利用度高，攜帶方便且成本低，故近年發(fā)展較快。目前臨床上常用的泡騰片主要有口服泡騰片和陰道泡騰片?？诜蒡v片適用于兒童、老年人和不能吞服固體制劑的患者，質量較好的口服泡騰片泡騰完畢后即為一杯酸甜可口的飲品；陰道泡騰片用于局部治療，使用方便，可增加藥物與人體的接觸面，提高藥效，同時可避免污染衣物。泡騰片主要用于非甾體抗炎藥、H2受體拮抗劑、抗生素、無機鹽、維生素、微量元素、牙科用藥、消毒用藥、婦科用藥、中草藥泡騰片劑等[1]。現將泡騰片的常用輔料及制備方法介紹如下。
1 泡騰片常用的酸源
泡騰片常用的酸源有檸檬酸、酒石酸、富馬酸、己二酸、蘋果酸。
1.1 檸檬酸
檸檬酸在藥劑中主要用作矯味劑、緩沖劑、抗氧增效劑、酸性泡騰劑，是目前應用最廣泛的泡騰劑酸源，適于各種泡騰片[2]。檸檬酸易溶于水、口感好，但具有很強的吸濕性，在65%～75%的相對濕度下即可吸收大量水分，生產和貯藏過程中，常造成粘沖、顆粒難烘干、易漲片等問題。因此，生產時應控制車間溫度在（18～20）℃，濕度30%以下；儲藏時應采用密閉性好的防潮容器。
檸檬酸的用量沒有特殊的規(guī)定，一般泡騰時間在5 min之內即可。檸檬酸與碳酸氫鈉的最佳產氣摩爾比是0.76:1，溶解最快的摩爾比是0.6:l，酸的用量往往超過理論用量，以利于穩(wěn)定及適口。
為解決檸檬酸易吸潮以及酸堿反應的問題，可采取以下辦法：（1）將檸檬酸與乳糖、甘露醇充分混合研磨后以聚維酮（PVP）的乙醇溶液制粒；（2）用聚乙二醇（PEG）包埋檸檬酸或堿以減少酸堿的接觸；（3）以無水大顆粒（20～30目）檸檬酸直接壓片。無論采取何種措施，必須保持一定的溫度和濕度。
1.2 酒石酸
酒石酸在藥劑中用作酸化劑、矯味劑、絡合劑、抗氧增效劑和泡騰劑。酒石酸的酸性較檸檬酸強，易溶于水，是一種優(yōu)良的泡騰酸化劑[1]。以酒石酸為泡騰酸化劑，泡騰力度大，吸濕性較小，便于生產操作。酒石酸易與很多礦物質產生沉淀，因此，以酒石酸制成的口服泡騰片在自來水或礦泉水中常發(fā)生混濁，雖不影響藥效但影響澄清度，一般需加入色素掩蓋。羅氏公司的維生素C泡騰片（力度伸）采用酒石酸做酸源是一個很成功的例子，產品深得兒童喜愛。
1.3 富馬酸
富馬酸在藥劑中用作酸味劑、pH調節(jié)劑和泡騰劑[2]。富馬酸沒有吸濕性并具有極好的潤滑作用，可以徹底解決壓片過程中的粘沖和吸潮問題。其不足之處是水溶性不是很好，酸性較弱，所以，泡騰過程較緩慢，最后總是在水表面留下一點殘渣。
1.4 己二酸
己二酸在藥劑中常用作片劑的水溶性潤滑劑和泡騰劑[2]。其性質與富馬酸類似，具有較好的潤滑作用，不吸潮，但是泡騰過程較慢且有殘留。
1.5 蘋果酸
蘋果酸在藥劑中用作酸化劑、泡騰劑、pH調節(jié)劑、矯味劑和抗氧增效劑?？谖遁^好，在泡騰片中常代替檸檬酸，其不足之處是吸濕性較強，容易粘沖[2]。
2 泡騰片常用的堿源
常用堿源有碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣等，其中以碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀最為常用。堿源的作用機理是與酸反應生成二氧化碳。使用方法一般是將PVP乙醇溶液與酸分開制粒，或取結晶狀態(tài)的堿直接壓片。使用碳酸氫鈉、碳酸氫鉀時應注意干燥顆粒的溫度不能高于60℃，否則，易使碳酸氫鹽分解，產生碳酸鹽、水和二氧化碳。
3 潤滑劑
潤滑劑對泡騰片的制備起著十分重要的作用，如選擇不當可影響產品的制備和性狀。潤滑劑分水溶性和水不溶性兩類。常用水溶性潤滑劑包括聚乙二醇4000或6000、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、L-亮氨酸、苯甲酸鈉、油酸鈉、氯化鈉、醋酸鈉、硼酸等；常用水不溶性潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酰富馬酸鈉等。
陰道泡騰片潤滑劑的選擇范圍較廣。口服泡騰片一般選擇水溶性潤滑劑，最常用的是聚乙二醇6000，一般需粉碎過160目篩后使用，用量多在總重量的5％以內，過多使用會增加粘沖。十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂有發(fā)泡作用，但影響澄清度，一般不用。L-亮氨酸潤滑作用較好，用量為總重量的5％以下，使用前需過篩、烘干，缺點是價格較貴。苯甲酸鈉曾用于阿司匹林泡騰片，用量為總重量的5％。油酸鈉、氯化鈉、醋酸鈉的潤滑作用有限。此外，氯化鈉可作為引濕劑使用。
有使用微粉硅膠作口服泡騰片潤滑劑的報道，泡騰后為混濁均勻溶液，加色素可稍加掩蓋；也有使用JRS公司的硬脂酰富馬酸鈉作潤滑劑的報道，泡騰后，溶液表面覆蓋了一層膜。
4 填充劑、黏合劑、發(fā)泡劑
陰道泡騰片常用的填充劑有淀粉、微晶纖維素、糊精等。常用壓片方式有酸堿分開濕法制粒、直接壓片；常用黏合劑有羥丙甲纖維素（兼有發(fā)泡功能）水溶液、PVP乙醇（水）溶液、烯酸樹酯水溶液、淀粉漿、乙醇、糖漿等。用PVP乙醇（水）溶液作黏合劑時，容易吸潮，有人建議，使用聚乙烯吡咯酮與聚醋酸乙烯酯的共聚物做黏合劑。此外，異丙醇、PEG(12 000～20 000)的異丙醇或乙醇溶液及低相對分子質量的PEG (4 000～6 000)也可用作黏合劑。為增加陰道泡騰片的發(fā)泡功能，常加入吐溫-80、十二烷基硫酸鈉、十六醇等，可同時增加主藥的溶出度。
口服泡騰片常用填充劑為乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖等水溶性輔料，常用黏合劑有PVP乙醇（水）溶液、乙醇等，最好不要加入發(fā)泡劑，以免影響泡騰后外觀。
5 矯味劑、甜味劑、香精、色素
口服泡騰片中加入適量的矯味劑、甜味劑和香精，可以改善口感，增加患者的順應性。
矯昧劑主要有薄荷油、薄荷醇、人造香草、肉桂及各種果味，一般用量為0.5%～3%，以噴霧干燥的矯味劑效果最為理想。
中國藥典2005年版收載的甜味劑有阿斯帕坦、甜菊素。FDA規(guī)定阿斯帕坦的日允許使用量為量50 mg/kg，歐盟規(guī)定的使用量為20 mg/kg；甜菊素的安全范圍很大，小鼠口服LD50>8.2 g/kg。
香精有甜橙味、檸檬味、橘味、蘋果味、菠蘿味等多種口味，可根據需要選擇使用。口服泡騰片可酌情加入少量符合國家食品添加劑標準的色素，加入量應符合規(guī)定。濕法制粒壓片時，色素通常是先與部分輔料混勻，再加入到干燥后顆粒中去。
6 泡騰片處方及制備工藝舉例
6.1 維生素C泡騰片（力度伸）處方[3]
每片含維生素C 1g，輔料為阿樸胡蘿卜醛，橘味香精，橙味香精，維生素B2，糖精鈉，碳酸氫鈉，氯化鈉，蔗糖，酒石酸細晶體。為粉末直接壓片。
6.2 甲硝唑陰道泡騰片處方及制備工藝[4]
6.2.1 處方 每片含甲硝唑0.5g，輔料為碳酸氫鈉，微晶纖維素，乳糖，富馬酸，羥丙甲纖維素，聚丙烯酸樹酯Ⅱ號，十六醇、吐溫-80、硬酯酸鎂。
6.2.2 制備工藝 將羥丙甲纖維素溶于60％乙醇中，丙烯酸樹酯Ⅱ號溶于85％乙醇中，二者按1:1混合，將十六醇加熱熔融后加入到上述混合液中，隨加隨攪拌，最后加吐溫-80，制成黏合劑；取甲硝唑、碳酸氫鈉、微晶纖維素、乳糖，粉碎、過篩、混合，加混合黏合劑制粒，干燥，整粒,制成堿顆粒；取富馬酸粉碎，過篩，加混合黏合劑制粒，干燥，整粒，制成酸顆粒；取酸堿顆粒按比例混勻，加硬酯酸鎂壓片。
6.3 復方替硝唑泡騰片的處方及制備工藝[5，6]
6.3.1 處方 替硝唑100ｇ、左氧氟沙星100ｇ、硼酸60ｇ、淀粉80ｇ、碳酸氫鈉50ｇ、微晶纖維素100ｇ、滑石粉30ｇ、十二烷基硫酸鈉1.5ｇ。共制成1 000片。
6.3.2 制備工藝 淀粉、微晶纖維素分別在80℃烘12ｈ,淀粉過7號篩；微晶纖維素、硼酸、碳酸氫鈉分別過5號篩；半處方量替硝唑、左氧氟沙星、淀粉、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉與硼酸制粒,烘干；半處方量替硝唑、左氧氟沙星、淀粉、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉與碳酸氫鈉制粒，烘干。兩組顆粒混合均勻。直接壓片。

魁罡

3.1 噴霧干燥工藝　將含有靜電荷的聚合物及增溶劑、膨脹劑等加入乙醇及緩沖液等，以噴霧干燥的方法制得多孔性顆粒作為片劑的支持骨架，骨架中聚合物所帶的靜電荷與增溶劑和膨脹劑、填充劑、矯味劑等直接壓片，也可以最后包一層薄膜衣。因此這種技術制成的口腔崩解片遇唾液后，水分可迅速進入片劑內芯，由于顆粒中同性靜電荷的排斥而立即崩解，一般20秒左右。

　　3.2 直接壓片法　作為制備口腔崩解片的一種常用的工藝，多采用具有較強可壓性有崩解性的MCC作為填充劑，再加入崩解性能較強的崩解劑，如CMCNa、交聯(lián)PVP、交聯(lián)CMSNa、L-HPC和處理瓊脂等直接壓片，使片劑在短時間內崩解。BI等采用80%～90%微晶纖維素MCC(Avicel PH102)與低取代羥丙基纖維素(L-HPC，LH-11)制備口崩片，在10s內即能崩解完全。Watanabe等以MCC（商品Avicel PH301）：L-HPC（LH-11）8：2，壓片力0.98×103～2.94×103N制備口腔崩解片，基本可在5s內完全崩解。

　　3.3 預處理法　為解決口腔崩解片具有砂礫感的問題，可先將藥物以天然或合成的高分子聚合物（明膠、纖維素、丙烯酸聚合物或乙烯共聚物等）包裹成微米級小顆粒，以改善藥物的不良味道，加入60%～95%（v/v）的非直接壓片填充劑（如甘露醇、山梨醇等），再加入泡騰劑、引濕劑、矯味劑等混合30～50分鐘，均勻后加入1.5%～2%潤滑劑，再混合5～10分鐘，壓片?？谇槐澜馄稍?0秒內完全崩解，且硬度和脆碎度合格，口感良好（甘露醇溶解時吸熱，口感清涼）。

　　3.4　內流（flash flow）技術　fuisz 公司使用閃熱(flash heat)及閃切(flash shear)技術，將葡萄糖、蔗糖等載體物質制成棒狀剪切骨架結構，此時載體物質以無定形式存在，而后在結晶引發(fā)劑的作用下使剪切骨架和添加助流劑形成流動性好，適于直接壓片的微小顆粒，再以較小的壓片力進行壓力，達到口腔速溶的目的。

　　3.5 其他技術　目前國際上還采用固態(tài)溶液技術、冷凍干燥技術用于口腔崩解片的研制，固態(tài)溶液技術是采用兩種溶劑，用第一種溶劑將載體物質完全溶解，冷凍后加入第二種溶劑，將第一種溶劑置換出來，獲得高孔隙率的載體骨架，經一定的方法固化后，直接壓片即得。此外也有用濕法制粒后壓片的，但經研究發(fā)現濕法制粒方法對崩解時限有著十分顯著的影響，而滾圓制粒法制得的片劑其崩解時間較搖擺式顆粒機制得的顆粒短得多。

　　4、輔料

　　制備口腔崩解片的關鍵在于尋找合適的輔料，以確保壓力時流動性好、可壓性強、崩解快，此外還要求所制得的片劑口感要好。目前常用的輔料有：交聯(lián)羧甲纖維素鈉(CCMSa)、交聯(lián)羧甲淀粉鈉(CCMS-Na)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、微晶纖維素(MCC)、低取代羧丙基纖維素(L-HPC)以及處理瓊脂(TAG)、明膠、甘露醇、乳糖等輔料。

　　4.1 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CC-Na)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉(CCMS-Na) CCNa溶脹性強但不溶于水，具有優(yōu)良的崩解作用。Fererro等用水不溶性藥物鞣酸蛋白作模型藥，進行直接壓片，實驗結果表明，CCNa含量為5%～10%，壓片壓力為250～280MPa時，崩解時間僅為十幾秒鐘。若處方中無CCNa，則30min內都不會崩解。林文輝等采用CCNa與CCMS-Na制成的鈣口腔崩解片在45s內即能崩解完全。聚乙烯吡咯烷酮不溶于水，吸濕性強，溶脹性較弱。而PVPP崩解效果好。CCMS-Na具有良好的吸水性和吸水膨脹性。充分膨脹后體積可增大200～300倍，具有良好的可壓性，常用于直接壓片，可改善片劑的成型性，增加片劑的硬度而不影響其崩解性，用量一般為4%～8%。

　　4.2 微昌纖維素(MCC)　MCC是目前應用最廣的一種輔料，它具有海綿狀的多孔管結構。受壓時，MCC的多孔結構由雜亂無章而成為線性排列，再加之塑性變型，使MCC可壓性好，適合于直接壓片法，其用量可達80%～90%。由于它溶脹性能很弱，一般不單獨用作崩解劑，往往和其他溶脹性能強的輔料如L-HPC聯(lián)合使用，所制得片劑在10s內即可崩解。

　　4.3 低取代羥丙基纖維素(L-HPC)　L-HPC有強的吸濕性，遇水溶脹而不溶解。另外L-HPC具有毛糙的表面結構，可增強藥粉和顆粒間的鑲嵌作用，提高片劑粘度和光潔度。所以，選用L-HPC為輔料，能起崩解和粘結雙重作用，用量一般為2%～5%。Wa-tanabe等采用直接壓片法，結合MCC的良好可壓性和L-HPC明顯的溶脹性，兩者合用作為崩解劑，制備口腔崩解片在5s內即可崩解。

　　4.4 處理瓊脂(TAC)　瓊脂常溫下吸水溶脹，但不會轉變?yōu)槟z。Ito等研究發(fā)現，常溫下瓊脂吸水膨脹，再干燥處理，制成的TAG具有良好的崩解性能，將其用于口腔崩解片的制備，取得良好的效果，這是由TAG溶脹作用所決定的。在干燥溶脹的瓊脂時，水分從瓊脂中蒸發(fā)，使形成的TAG的速崩性就是因為它有大的孔徑和總孔全積，這能使水分快速滲透，加快崩解。

　　4.5 其他輔料　由于口腔崩解片在口腔內迅速崩解成細小的顆粒，因此在制備口腔崩解片時，還需注意口味問題。Bi等用具有良好流動性和可壓性的α-乳糖-水合物聚合物(Tablet-tose,TT)代替α-乳糖制備口腔崩解片取得了較好的效果。為克服口腔崩解片的沙礫感，Koizumi等用甘露醇為填充劑，與樟腦混和壓片后加熱使樟腦升華，得到孔隙率達20%～30%的片劑，甘露醇在口中完全溶解，口感很好。Bi等用50%的四丁醇(eryhritol ET)為填充劑，也能基本克服沙感。且ET口感清涼硬度，對崩解影響很小，目前國內主要使用甘露醇和乳糖作為填充劑，同時作為改善口感的主要輔料。

　　5、口腔崩解片存在的問題及解決方法

　　5.1 藥物的劑量問題　由于口腔崩解片除要求崩解迅速以外，還需要其口感好，因而在壓片時要加入大量的優(yōu)良崩解劑和矯味劑，而制得的片重、片型如太大，則服用不便，故要求藥物的劑量要小。所以用以研制口腔崩解片的藥物要求是高效、低劑量的藥物。

　　5.2 藥物的口感問題　因為口腔崩解片在口腔內釋放，因而藥物的苦澀感或刺激性味道較重的則不宜制成該制劑，特別是對于苦味較大的藥物僅僅加芳香劑或矯味劑是不足以改善口感的。lshikawa等將藥物與樹脂混合后制成顆粒以掩蓋藥物苦味的目的。Pfizer　Cima將藥物采用高分子材料進行微囊化或制成顆粒后以高分子材料包衣，掩味效果良好。

　　5.3 制備工藝問題　以前生產口腔崩解片常用冷凍干燥、噴霧干燥等設備，有的工藝需要步驟多、耗時長，有的還需要使用有機溶劑等，由此產生一系列勞動保護及環(huán)境污染問題，使口腔崩解片的成本大大提高，限制了此種劑型的發(fā)展。

　　由于輔料的發(fā)展，使粉末直接壓片成為可能，而研制出崩解快、口感良好的制劑，對該類制藥的發(fā)展及推向市場具有重大意義。

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魁罡

1、凝血藥維生素Ｋ３如何使用

　　維生素Ｋ３（亞硫酸氫鈉甲萘醌）本品溶于水，可內服或肌注，可與肝細胞中的酶蛋白發(fā)生作用合成凝血酶原，促進血液凝固過程，縮短凝血時間而止血。用于慢性出血性疾病、術后出血；牛、豬甜首蓿中毒所致凝血酶原癥。維生素Ｋ３注射液，０。１％，1ml/支；０。４％，１０ml／支，牛、馬肌注用量０。１－０。３g；豬、羊０。03－０。05g。

　　2、凝血藥安洛血如何使用 安洛血（安持諾新）本品可增強毛細血管對損傷的抵抗力使受傷血管斷端回縮，降低毛細血管的通透性減少血液外滲。用干毛細血管損傷引起的出血，如鼻出血、紫榴等也可用于產后出血、內臟出血和血尿。對大出血和動脈出血無效。
　　3、凝血藥止血敏
本品能促進血小板增生，增強血小板凝集，促進釋放凝血因子，縮短凝血時間，還可增強毛細血管的抵抗力降低通透性，防止血液外滲。作用迅速。毒性低，無副作用。用于防止鼻、胃、膀胱、子宮出血及外科手術出血。

魁罡

序號  獸藥及其它化合物名稱  禁止用途  禁用動物  
1  β-興奮劑類：克侖特羅Clenbuterol、沙丁胺醇Salbutamol、西馬特羅Cimaterol及其鹽、酯及制劑  所有用途  所有食品動物  
2  性激素類：己烯雌酚Diethylstilbestrol及其鹽、酯及制劑  所有用途  所有食品動物  
3  具有雌激素樣作用的物質：玉米赤霉醇Zeranol、去甲雄三烯醇酮Trenbolone、醋酸甲孕酮Mengestrol，Acetate及制劑  所有用途  所有食品動物  
4  氯霉素Chloramphenicol、及其鹽、酯（包括：琥珀氯霉素Chloramphenicol Succinate）及制劑  所有用途  所有食品動物  
5  氨苯砜Dapsone及制劑  所有用途  所有食品動物  
6  硝基呋喃類：呋喃唑酮Furazolidone、呋喃它酮Furaltadone、呋喃苯烯酸鈉Nifurstyrenate sodium及制劑  所有用途  所有食品動物  
7  硝基化合物：硝基酚鈉Sodium nitrophenolate、硝呋烯腙Nitrovin及制劑  所有用途  所有食品動物  
8  催眠、鎮(zhèn)靜類：安眠酮Methaqualone及制劑                                            所有用途  所有食品動物  
9  林丹（丙體六六六）Lindane  殺蟲劑  水生食品動物  
10  毒殺芬（氯化烯）Camahechlor  殺蟲劑、清塘劑  水生食品動物  
11  呋喃丹（克百威）Carbofuran  殺蟲劑  水生食品動物  
12  殺蟲脒（克死螨）Chlordimeform  殺蟲劑  水生食品動物  
13  雙甲脒Amitraz  殺蟲劑  水生食品動物  
14  酒石酸銻鉀Antimonypotassiumtartrate  殺蟲劑  水生食品動物  
15  錐蟲胂胺Tryparsamide  殺蟲劑  水生食品動物  
16  孔雀石綠Malachitegreen  抗菌、殺蟲劑  水生食品動物  
17  五氯酚酸鈉Pentachlorophenolsodium  殺螺劑  水生食品動物  
18  各種汞制劑
包括：氯化亞汞（甘汞）Calomel,硝酸亞汞Mercurous nitrate、醋酸汞Mercurous acetate、吡啶基醋酸汞Pyridyl mercurous acetate  殺蟲劑  動物  
19  性激素類：甲基睪丸酮Methyltestosterone、丙酸睪酮Testosterone Propionate、苯丙酸諾龍 Nandrolone
Phenylpropionate、苯甲酸雌二醇Estradiol Benzoate及其鹽、酯及制劑  促生長  所有食品動物  
20  催眠、鎮(zhèn)靜類：氯丙嗪Chlorpromazine、地西泮（安定） Diazepam及其鹽、酯及制劑  促生長  所有食品動物  
21  硝基咪唑類：甲硝唑Metronidazole、地美硝唑Dimetronidazole及其鹽、酯及制劑  促生長  所有食品動物  
19  性激素類：甲基睪丸酮Methyltestosterone、丙酸睪酮Testosterone Propionate苯丙酸諾龍Nandrolone Phenylpropionate、苯甲酸雌二醇Estradiol Benzoate及其鹽、酯及制劑  促生長  所有食品動物  
20  催眠、鎮(zhèn)靜類：氯丙嗪Chlorpromazine、地西泮（安定） Diazepam及其鹽、酯及制劑  促生長  所有食品動物

魁罡

一、 概述

藥用輔料的發(fā)展在整個制劑技術發(fā)展過程中起到關鍵的作用，許多配方中輔料占到大部分，因而很大程度上輔料的性質決定了制劑的性質。每一種新的輔料的誕生，都會對制劑技術的發(fā)展帶來新的契機，促進了更先進的劑型不斷出現。優(yōu)良的輔料可以增強主藥的穩(wěn)定性，延長藥劑的有效期；可以調控主藥在體內外的釋放速度；可以改變藥物在體內的吸收，增加生物利用度。所以人們越來越關注藥用輔料的發(fā)展，并將這些性能優(yōu)良的輔料廣泛地應用在藥物的研究和生產中，給制藥工業(yè)帶來勃勃生機，更給患者帶來優(yōu)質高效的藥品。

常見的藥用輔料多為單一的化合物，性能和特點固定，所起到的作用也是相對固定的。但是，隨著眾多新藥物的誕生，其多變的理化性質以及對穩(wěn)定性的要求；新的設備和生產工藝的出現；新的法規(guī)對穩(wěn)定性、安全性的要求；都對輔料的功能提出了更多、更高的標準，使得現有的主要輔料沒有哪一種能夠完全滿足所有的需求，迫使技術人員必須尋找新的途徑。

獲得新功能輔料的方法有三種：

一是尋找新的化合物。但必須針對安全性和毒副作用，獲得相關法律法規(guī)的許可，同新藥開發(fā)一樣，這需要巨大的資金投入，而且還要面臨能否適應市場發(fā)展的風險，并且是個長期的項目。過去許多年來，沒有一個全新的單一輔料開發(fā)上市。

二是在現有的輔料中開發(fā)新的規(guī)格。如：預膠化淀粉（Pregelatinized Starch），交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（Crospovidone）等，但畢竟只能在一定的范圍內改動，所以功能的提高是有限的。  

三是將多種輔料結合在一起使用，便成為一個最佳的選擇。因為每一個制劑配方本身就含有多種輔料，現有輔料靈活的結合使用，使輔料獲得新的性能成為可能。

于是，一種新的輔料形式預混輔料出現了。顧名思義，就是將多種單一輔料按一定的配方比例，以一定的生產工藝預先混合均勻，作為一個輔料整體在制劑中使用，發(fā)揮其獨特的作用。其本身就是一個完整制劑配方，融合了研究開發(fā)人員的智慧，而給使用者帶來便利和特殊的功效。

  

二、 預混輔料的特點

1. 多種輔料的混合

我們目前常用的輔料一般都是單一的化合物，種類十分的豐富。而預混輔料則是多種輔料經過一定的工藝混合在一起，成為一種具有特定功能且表觀上均一的輔料。例如一個簡單的胃溶型薄膜包衣輔料，包含了成膜材料，增塑劑，和一定量的色素等，外觀上是顏色一致的均勻粉末，而在使用時，也完全同單一輔料一樣簡單方便。預混輔料根據其生產工藝的不同，大多數只是發(fā)生了物理形態(tài)的變化，而沒有出現化學反應，其中的每一種單一輔料都保持著原有的化學性質，所以其毒副作用和安全性都沒有變化。  

2. 多種功能的集合

每一種輔料都有其獨自的特點，在一個完整的制劑中發(fā)揮著各自的作用，說到填充劑，我們可以選擇乳糖（Lactose），微晶纖維素（MCC），說到崩解劑，我們想到低取代羥丙基纖維素（L-HPC）等等。但不是每一種我們所需的功能，都能輕易地找到某種單一的輔料加以利用，這時集合多種功能于一身的預混輔料，就可以充分發(fā)揮作用。  

還是上面的例子，羥丙基甲基纖維素（HPMC）是一種常用的藥用輔料，低粘度的HPMC可以用作包衣材料，但單獨使用有一些缺陷，如附著力差，經常在片芯表面發(fā)生橋接現象，易出現裂縫等；聚乙二醇（PEG）也是一種藥用輔料，常作為成膜材料的增塑劑，把兩者按一定比例預先混合在一起使用，就成為一種簡單易用且性能優(yōu)良的預混包衣輔料。

同樣，如果我們在這個預混包衣輔料中加入其它合適的輔料，還可以使它具有強大的防潮功能，絢麗的外觀，芳香的氣味，清涼的口感等等各種性能，更重要的是還可以使藥物達到腸溶或控緩釋的功能。

3. 特定的配方組成

每一種預混輔料并不是幾種單一輔料任意的混合，這個過程仍然是復雜的，因為每種輔料都可能和其他輔料發(fā)生相互作用。它是經過專業(yè)的技術人員不斷地探索和研究，如同新藥開發(fā)一樣，需要大量的處方篩選，尋找各種性能適合的單一輔料，不斷地調整輔料之間的比例，每一步還需要通過嚴格的性能測試，穩(wěn)定性考察，同時還要考慮其與各種活性藥物的兼容性，最終獲得一個滿足技術要求的完善的配方。

因此每一種預混輔料都有一個嚴格的配方組成，改變任何一種成份在其中的比例都會對預混輔料的性能表現產生影響。同時，多種成份組合的特性也使得我們可以不斷的優(yōu)化老配方，開發(fā)新配方，使得預混輔料呈現出功能的多樣性。  

同活性藥物一樣，法律法規(guī)對輔料的應用也有著嚴格的要求，因為在預混料生產混合過程中各物料之間沒有發(fā)生化學反應，保持了原有的性質，使得預混輔料容易滿足法規(guī)要求。但在設計預混配方時，應盡量選擇其中的每一種輔料都能夠同時滿足各主要國家和地區(qū)所制定的相關標準，如USP/NF，BP，PhEur，JP/JPE等，以擴大預混輔料的法規(guī)適用性。

4. 時間和成本的節(jié)約

對于藥品研發(fā)人員來說，直接使用預混輔料，不僅可以賦予制劑產品許多新的功能，還可以省略掉相當一部分的處方篩選工作。我們只需要了解某一種預混輔料的特點，并適當的加以運用，就可達到原來使用多種輔料反復調配才能達到的效果，大大地縮短了研發(fā)周期。

對于生產廠家來說，原來多種輔料反復地采購，質量檢驗，儲存等大量的工作，都被單一的預混輔料代替，大大提高了生產效率，降低了生產成本。


三、經典的預混輔料產品：

1. OPADRY：

以羥丙甲纖維素，羥丙基纖維素（HPC），乙基纖維素，PVAP等高分子聚合物為主要成膜材料，輔以聚乙二醇，丙二醇，檸檬酸三乙酯等作為增塑劑，均為粉末狀固體，運輸儲存十分方便，還可以根據客戶的特殊要求對其中的色素加以調整，呈現個性化的外觀。
(1) 普通型：可以用85%以下各種濃度的乙醇或純水作溶劑，6%-12%的固含量，配制十分靈活，容易操作，對包衣設備要求不高，表觀細膩，適合對包衣沒有特別功能要求的產品。
(2) 有機溶劑型：必須使用85%-95%濃度范圍的乙醇，或二氯甲烷等有機溶劑，可以在較低的溫度下包衣，適合對溫度非常敏感的藥物，也有利于條件較差的設備。但因必須用有機溶劑，不安全，有環(huán)境污染，成本較高，且不利于藥廠的GMP管理。
(3) 有機溶劑腸溶型：以85%-88%濃度的乙醇為溶劑，是早期常用的腸溶包衣材料。

2. OPADRY II：

在普通歐巴代的基礎上，加入了多糖類的附著力改良劑，使得膜與片芯之間的粘合力大大加強，十分適合片芯有臘質或油性表面，或易發(fā)生橋接的情況。以全水為溶劑，15%-20%的固含量， 包衣效率大大提高。其安全穩(wěn)定，且成本降低。因其特殊的處方工藝，使包衣后顏色的穩(wěn)定性比常規(guī)配方有較大的提高。

3. OPADRY II HP：

高效能的包衣材料，在OPADRY II的基礎上，經過進一步的配方改進，使其具有更好的膜強度和附著力，并且具有一定的防潮能力。以水為溶劑，18%-20%的固含量，操作簡便，廣泛適用于普通糖衣改造鍋或高效包衣鍋等各種設備，并適合大多數的各類中藥和西藥產品。

4. OPADRY  AMB：

全水防潮型包衣材料，具有高效能的防潮作用，優(yōu)于傳統(tǒng)的防潮包衣材料，并且包衣的增重基本不影響片芯的崩解特性。大大提高了產品在潮濕環(huán)境中的穩(wěn)定性，延長了產品的效期。同時，歐巴代 AMB的包衣對設備和參數控制要求較高，在實際操作時，應注意過程的控制，以獲得最佳的效果。

5. OPAGLOS  2：

高光亮度的精美型包衣材料，其最大的特點就是，在包衣后達到絢麗的光澤，十分適合突出產品品牌形象。

6. ACRYL-EZETM：

全水型的腸溶包衣材料，利用卡樂康公司獨到的配方工藝，加入多種獨特的輔助成份，使其能夠經過30分鐘的攪拌，即可使用。要求用水配制成20%的固含量，包衣溶液的pH值約為5.4，粘度大約只有14cps，包衣溫度只要求30oC，簡單快速且性能優(yōu)良。

7. SURELEASE：

乙基纖維素水分散體，目前少數幾個完整的緩控釋類包衣預混材料之一。利用相轉變法將乙基纖維素分散到含有穩(wěn)定劑油酸的氨水中，并且預先加入了增塑劑。本身固含量為25%，在使用時，只需用水稀釋到15%的濃度，在38-45度的條件下即可進行包衣，通過控制增重來到達理想的釋放特征。包衣結束以后，不需要愈合老化的過程。產品使用安全，無環(huán)境污染，工藝穩(wěn)定重現性好，釋放速度對pH值不敏感。

8. OPACODE：

藥用油墨， 以蟲膠為主要成分，配以各種溶劑。廣泛地運用在片劑和膠囊的印字上。

9. PIGMENT BLEND:  

一種純色素的預混輔料，由卡樂康根據客戶的要求，調配成所需的顏色，客戶可用它直接加入到各種所需上色的產品中。

  

四、 預混輔料的發(fā)展

合理地使用預混輔料，大大地方便了藥品的研發(fā)和生產，促進了制劑技術的快速發(fā)展。充分利用眾多的現有輔料，靈活地設計預混輔料的配方，可以使其不斷地展現新的特性，具有廣闊的發(fā)展空間。

當然這項技術本身仍然是十分復雜，我們所用的每一種輔料都必須經過嚴格的篩選，除了其制劑上的特性以外，其穩(wěn)定性和安全性，輔料之間是否化學惰性，都需要嚴格考察，謹慎選擇。

人們除了越來越細致地了解每個輔料的性能，深入進行輔料配方研究以外，越來越多地利用了新的生產工藝來發(fā)展預混輔料。研究人員從亞微粒子水平來研究物料混合后的性能，開發(fā)出更新穎的產品，例如針對直接壓片使用的Cellactose（75% Lactose和25% Cellulose），Ludipres（Lactose，Kollidon 30和Kollidon CL）等，經過類似于噴霧干燥的加工工藝混合后，其流動性、可壓性都明顯地優(yōu)于簡單混合的配方，十分有助于直接壓片工藝在制藥工業(yè)中的推廣。

預混輔料的發(fā)展有著廣闊的市場，越來越多的具有先進功能的預混輔料必定會促進制劑工業(yè)更大的進步。